李琪,王曉峰

(南京市紅十字醫(yī)院內(nèi)科,江蘇南京 210001)

非酒精性脂肪肝[1-4]是一種近年來逐漸被廣泛認(rèn)識的慢性肝臟疾病,臨床常合并高血壓、糖尿病,可作為代謝綜合征的臨床特點(diǎn),胰島素抵抗是其共同的發(fā)病機(jī)制,其他因素如鐵超負(fù)荷等亦起著一定的作用。脂聯(lián)素[5-6]是由脂肪組織分泌的一種蛋白質(zhì),基因定位于人類染色體3q27,是調(diào)節(jié)代謝綜合征病理過程的中心環(huán)節(jié)。本研究旨在探討非酒精性脂肪肝患者血清脂聯(lián)素水平與胰島素抵抗及鐵代謝的相關(guān)性。

1 對象與方法

1.1 對象

非酒精性脂肪肝35例,健康體檢者56例為對照組。兩組的平均年齡分別為(55.03±12.62)歲和(56.02±10.87)歲。所有對象為南京市紅十字醫(yī)院2008年至2009年度干部體檢人員。

1.2 方法

詢問所有研究對象的病史,由專人測量身高、體重,計(jì)算體重指數(shù);行肝、膽、脾B型超聲檢查,并清晨空腹抽取外周靜脈血3～5 ml,肝素抗凝,測定空腹血糖(FBG)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、糖化血紅蛋白(HbA1C)、尿酸(UA)、尿微量白蛋白/尿肌酐(UAlb/Ucr)等生化指標(biāo)。用放射免疫法同批測定空腹胰島素。用散射比濁原理及干化學(xué)紙片法測定血清鐵、鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白。所用儀器為德靈(美國)特定蛋白分析儀及強(qiáng)生(美國)干式化學(xué)分析儀。用雙抗夾心酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法檢測定脂聯(lián)素水平;胰島功能評價采用胰島素抵抗指數(shù)(HOMA IR):FBG×FINS/22.5。非酒精性脂肪肝的確定按照非酒精性脂肪性肝病診斷標(biāo)準(zhǔn)[7];糖尿病按照1999年WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所得數(shù)據(jù)輸入SPSS 13.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,計(jì)量資料兩組之間比較采用t檢驗(yàn),多組之間比較采用方差分析,計(jì)數(shù)資料比較采用 χ2檢驗(yàn)。各指標(biāo)之間的關(guān)系采用相關(guān)分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組一般資料比較

見表1。

表1 兩組一般資料比較(±s)

表1 兩組一般資料比較(±s)

與正常對照組比較,a P＜0.01

組 別n年齡/歲 男性比例/%BMI/kg?m-2 ALT/U?L-1 AST/U?L-1 TC/mmol?L-1正常對照組56 56.02±10.87 49.45 24.81±1.99 24.79±16.3 25.15±5.69 4.99±0.82非酒精性脂肪肝組35 55.03±12.62 54.20 26.74±1.86a 31.33±20.87 27.77±9.07 5.53±1.01a組 別n TG/mmol?L-1 LDL/mmol?L-1 HDL/mmol?L-1 UA/mmol?L-1 UAlb:Ucr(mg:g)正常對照組56 1.57±1.12 3.07±0.89 1.18±0.30 321.76±72.64 11.81±9.36非酒精性脂肪肝組35 2.25±0.99a 3.22±1.01 1.29±0.38 313.95±85.83 39.33±16.55a

兩組在年齡及性別構(gòu)成比上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,資料具可比性。非酒精性脂肪肝組BMI、TC、TG、UAlb/Ucr均高于對照組,且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

2.2 兩組血清脂聯(lián)素、胰島素抵抗指標(biāo)及鐵代謝指標(biāo)的比較

見表2。

表2 兩組血清脂聯(lián)素、鐵代謝指標(biāo)及胰島素抵抗指標(biāo)的比較(±s)

表2 兩組血清脂聯(lián)素、鐵代謝指標(biāo)及胰島素抵抗指標(biāo)的比較(±s)

與正常對照組比較,a P＜0.05,b P＜0.01

組 別n FBG/mmol?L-1 FINS/ng?ml-1 HOMA IR HbA1C/%正常對照組56 4.82±0.55 9.82±5.4 1.95±0.842 3 5.80±0.69非酒精性脂肪肝組35 5.59±1.97b 12.63±7.34 3.34±2.14a 6.02±0.95組 別n SI/μmmol?L-1 SF/μg?L-1 TRF/g?L-1脂聯(lián)素/ng?ml-1正常對照組56 24.24±5.77 186.86±126.35 2.40±0.23 3.34±2.14非酒精性脂肪肝組35 21.84±6.30 255.57±106.96b 2.32±0.25 1.95±0.842 3b

非酒精性脂肪肝組血清脂聯(lián)素水平低于正常對照 組(P＜0.01);FBG、SF均明顯高于正常對照組(P＜0.01);HOMA IR高于對照組(P＜0.05)。

2.3 血清脂聯(lián)素與胰島素抵抗指標(biāo)及鐵代謝指標(biāo)的單因素相關(guān)性分析

正常對照組血清脂聯(lián)素與血清鐵代謝相關(guān)指標(biāo)及胰島素抵抗相關(guān)指標(biāo)未見明顯相關(guān)性,非酒精性脂肪肝組相關(guān)分析結(jié)果發(fā)現(xiàn),脂聯(lián)素與FBG、HbA1C、HOMA IR、TC、TG、LDL呈負(fù)相關(guān),與FINS、SF、HDL呈正相關(guān)。見表3。

表3 非酒精性脂肪肝組脂聯(lián)素與其他指標(biāo)的單因素相關(guān)性分析

3 討 論

目前研究[8-9]認(rèn)為,脂肪組織不僅僅是機(jī)體能量儲備庫,還是人體最大的內(nèi)分泌組織,其分泌的脂聯(lián)素等脂源性細(xì)胞因子在代謝綜合征發(fā)病機(jī)制中的作用備受關(guān)注。脂聯(lián)素與Ⅷ型、Ⅹ型膠原和補(bǔ)體C1q、TNF等有高度同源性,由apM1基因編碼,定位于3q27,全基因組掃描顯示,該區(qū)域正是代謝綜合征的易感位點(diǎn)。脂聯(lián)素的分泌與其他脂肪細(xì)胞因子不同,隨著脂肪容量增大,其分泌反而減少。

我們的研究發(fā)現(xiàn),與胰島素抵抗密切相關(guān)的指標(biāo),如BMI、TC、TG、UAlb/Ucr值 、FBG、HOMA IR在非酒精性脂肪肝組顯著升高,血清脂聯(lián)素則明顯降低,提示脂肪肝患者存在糖脂代謝紊亂及胰島素抵抗,進(jìn)一步證實(shí)脂肪肝與胰島素抵抗密切相關(guān)。相關(guān)性研究結(jié)果顯示,脂聯(lián)素與TG、LDL呈負(fù)相關(guān),與HDL呈正相關(guān),可見脂聯(lián)素具有調(diào)節(jié)血脂的作用。脂聯(lián)素改善脂代謝的機(jī)制[10-11]可能是降低脂肪酸向肝臟轉(zhuǎn)運(yùn)的分子的表達(dá),促進(jìn)肝內(nèi)脂肪酸氧化,如脂聯(lián)素增加CD36、解偶聯(lián)蛋白2的表達(dá),促進(jìn)肝細(xì)胞乙酰輔酶A羧化酶的磷酸化,增強(qiáng)肉堿脂酰轉(zhuǎn)移酶的活性分子的表達(dá),由于這些分子及酶參與脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)、脂肪氧化及能量釋放過程,從而減少了血清甘油三酯的水平和游離脂肪酸。同時脂聯(lián)素激活C2C12肌細(xì)胞的PPARa、AMPK和P38MAPK的活性,改善骨骼肌中胰島信號的傳遞,從而增加骨骼肌脂肪酸氧化,使甘油三酯水平降低。此外,脂聯(lián)素還通過增加肌肉中脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-1mRNA水平,增加其對FFA的清除作用。

相關(guān)性研究還表明,脂聯(lián)素與FBG、HbA1C、HOMA IR呈負(fù)相關(guān),與FINS呈正相關(guān)。也有動物實(shí)驗(yàn)表明脂聯(lián)素能降低高血糖,但血胰島素水平并沒改變。因此,提示脂聯(lián)素降低血糖的機(jī)制不是促進(jìn)胰島素分泌,而是倚賴胰島素,作為胰島素的強(qiáng)化因子,連接脂肪組織和糖代謝。脂聯(lián)素還抑制參與糖異生的磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶和葡萄糖-6-磷酸酶的活性,增強(qiáng)胰島素對肝細(xì)胞內(nèi)糖異生和肝糖輸出的抑制作用。同時提高葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4的轉(zhuǎn)錄活性,促進(jìn)糖轉(zhuǎn)運(yùn)。脂聯(lián)素能夠改善胰島素抵抗可能通過增加游離脂肪酸氧化,從而增加胰島素敏感性[12]。脂聯(lián)素與其受體相互作用主要激活A(yù)MP活化的蛋白激酶途徑,從而引起下游一系列分子的改變,增加游離脂肪酸的 β氧化。血漿中的游離脂肪酸與胰島素敏感性密切相關(guān),游離脂肪酸可在胰島素型號傳導(dǎo)的受體后多個位點(diǎn)抑制胰島素信號傳遞,引起信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程障礙,導(dǎo)致胰島素對B細(xì)胞的負(fù)反饋?zhàn)饔媒档?引起胰島素抵抗。另外,脂聯(lián)素和TNF-α均由脂肪細(xì)胞分泌[13-14],并且結(jié)構(gòu)相似,能互相影響。脂聯(lián)素水平的增加可以抑制脂肪細(xì)胞分泌TNF-α以及抑制TNF-α在胰島素抵抗信號中的作用,改善胰島素抵抗。

我們在研究中還發(fā)現(xiàn),血清脂聯(lián)素與SF呈正相關(guān),但目前具體原因尚不明了。有研究發(fā)現(xiàn),在經(jīng)IL-6處理的肝癌HepG2細(xì)胞株中亦發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素表達(dá)。因此認(rèn)為,除脂肪細(xì)胞外,損傷的肝細(xì)胞亦能產(chǎn)生脂聯(lián)素,提示脂聯(lián)素可能參與早期肝細(xì)胞損傷的調(diào)節(jié)。以往研究已提示,鐵超負(fù)荷可能導(dǎo)致肝細(xì)胞的破壞,故脂聯(lián)素和SF的相關(guān)性是否建立在對肝細(xì)胞的修復(fù)基礎(chǔ)上有待于進(jìn)一步證實(shí)。

綜上所述,脂聯(lián)素與非酒精性脂肪肝患者的糖脂代謝、胰島素抵抗、血清鐵代謝密切相關(guān)。可以設(shè)想,非酒精性脂肪肝的治療策略將包括脂聯(lián)素、脂聯(lián)素受體的上調(diào)或開發(fā)脂聯(lián)素受體激動劑。噻唑烷二酮類是過氧化物酶體增殖物激活受體的選擇性激動劑,可提高機(jī)體脂聯(lián)素水平,對非酒精性脂肪肝的治療可能會有較好的作用。另外,脂聯(lián)素本身作為藥物的研究,將會給非酒精性脂肪肝的治療帶來新的曙光。

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