美國FDA警告質(zhì)子泵抑制劑可能引起骨折風(fēng)險

2010年5月25日，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)發(fā)布信息稱，美國正在修訂質(zhì)子泵抑制劑類藥品的標(biāo)簽和說明書，包括處方藥和非處方藥，加入有關(guān)該類產(chǎn)品可能引起髖骨、腕骨、脊骨骨折風(fēng)險的警示。

質(zhì)子泵抑制劑可減少胃酸的分泌，作為處方藥治療胃－食管反流、胃和小腸潰瘍以及食管炎等疾病，作為非處方藥治療頻發(fā)性胃灼熱。FDA發(fā)布此安全性信息是基于對多項流行病學(xué)的調(diào)查分析。這些流行病學(xué)研究提示了與使用質(zhì)子泵抑制劑相關(guān)的髖骨、腕骨、脊骨骨折的風(fēng)險。一些研究發(fā)現(xiàn)骨折風(fēng)險較高的患者使用了高劑量的質(zhì)子泵抑制劑。大多數(shù)的研究都評估了50歲以上患者的骨折風(fēng)險，且升高的骨折風(fēng)險主要也是在這個年齡段中觀察到的。

由于升高的骨折風(fēng)險主要出現(xiàn)在使用質(zhì)子泵抑制劑至少一年或使用高劑量質(zhì)子泵抑制劑的患者中，因此，作為警告，非處方類質(zhì)子泵抑制劑的藥品標(biāo)簽（明確可連續(xù)使用14天）也被進(jìn)行了相應(yīng)修訂。

FDA建議醫(yī)療專業(yè)人員在處方質(zhì)子泵抑制劑時，應(yīng)考慮能達(dá)到治療目標(biāo)的低劑量、短療程應(yīng)用，建議患者不要隨意停止使用該類藥品，除非有醫(yī)生的要求。

數(shù)據(jù)摘要：

迄今，有關(guān)質(zhì)子泵抑制劑的隨機(jī)臨床研究未發(fā)現(xiàn)質(zhì)子泵抑制劑有升高的骨折風(fēng)險。這些研究的用藥時間一般都在6個月，且高劑量用藥的信息很有限。

FDA修訂質(zhì)子泵抑制劑說明書的決定是基于FDA對多項公開發(fā)表的流行病學(xué)研究的調(diào)查分析。這些流行病學(xué)研究對使用和未使用質(zhì)子泵抑制劑的患者進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)：6項研究報告了使用質(zhì)子泵抑制劑后骨折風(fēng)險升高；暴露于質(zhì)子泵抑制劑的時間范圍為1～12年；發(fā)生骨折的時間在不同研究中并不一致；升高的風(fēng)險主要是在老年患者中發(fā)現(xiàn)的；兩項研究報告了使用高劑量質(zhì)子泵抑制劑后風(fēng)險升高；一項研究未發(fā)現(xiàn)質(zhì)子泵抑制劑與骨折之間有關(guān)聯(lián)性，該研究將研究對象限制在本身無嚴(yán)重骨折風(fēng)險的人群中。

FDA未被允許查看這些研究的原始數(shù)據(jù)或記錄，因此無法證實(shí)這些研究是否如其公開發(fā)表文章中所描述的那樣開展的。根據(jù)FDA對這些文章的審查，這些研究都設(shè)計良好，考慮了質(zhì)子泵抑制劑的劑量和使用時間對骨折的影響，并使用了恰當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計學(xué)方法來減少諸如年齡、性別、潛在疾病、合并用藥等帶來的偏倚。然而，一些研究的限制性因素使質(zhì)子泵抑制劑與骨折的關(guān)聯(lián)性評價產(chǎn)生了困難。對這些數(shù)據(jù)的分析不能包含所有可能影響關(guān)聯(lián)性判斷的潛在風(fēng)險因素信息，如家族史、吸煙史、體重和身高、飲酒史、節(jié)食和鈣及維生素D等的補(bǔ)充情況、OTC藥的使用情況、消化性疾病的影響等。有關(guān)質(zhì)子泵抑制劑導(dǎo)致骨折風(fēng)險升高的機(jī)制尚不清楚。三項流行病學(xué)研究在長期使用質(zhì)子泵抑制劑與骨密度改變關(guān)聯(lián)性方面結(jié)果不一致。

基于所有已獲得的數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA認(rèn)為目前在流行病學(xué)研究中還不清楚使用質(zhì)子泵抑制劑是否會導(dǎo)致骨折風(fēng)險升高。為進(jìn)一步弄清此問題，F(xiàn)DA計劃分析幾項有關(guān)二膦酸鹽（用于預(yù)防骨折）的大型、長期、安慰劑對照臨床試驗，以評估使用了質(zhì)子泵抑制劑和未使用該類產(chǎn)品的骨質(zhì)疏松癥婦女的骨折風(fēng)險。

FDA正在與藥品生產(chǎn)商一起研究有關(guān)質(zhì)子泵抑制劑的骨折風(fēng)險。如作為藥品批準(zhǔn)程序的一部分，dexlansoprazole（商品名：Dexilant)的制藥商已被要求開展上市后臨床研究，以評估dexlansoprazole和埃索美拉唑?qū)欠€(wěn)態(tài)的影響，研究結(jié)果希望在2011年末得出。

總之，目前已獲得的數(shù)據(jù)提示使用質(zhì)子泵抑制劑可能導(dǎo)致髖骨、腕骨、脊骨骨折的風(fēng)險升高，并提示升高的風(fēng)險可能與劑量、用藥時間相關(guān)，但風(fēng)險的強(qiáng)度尚無法確定。FDA要求醫(yī)生在處方質(zhì)子泵抑制劑時應(yīng)考慮低劑量、短療程的治療。

參考信息：

1.Vestergaard P,Rejnmark L,Mosekilde L.Proton pump inhibitors,histamine H2 receptor antagonists,and other antacid medications and the risk of fracture[J].Calcif Tissue Int,2006,79(2):76-83.

2.Yang YX,Lewis JD,Epstein S,et al.Long-term proton pump inhibitor therapy and risk of hip fracture[J].JAMA,2006,296(24):2947-2953.

3.Targownik LE,Lix LM,Metge CJ,et al.Use of proton pump inhibitors and risk of osteoporosis-related fractures[J].CMAJ 2008,179(4):319-326.

4.Kaye JA,Jick H.Proton pump inhibitor use and risk of hip fractures in patients without major risk factors[J].Pharmacotherapy,2008,28(8):951-959.

5.Corley DA,Kubo A,Zhao W,et al.Proton pump inhibitors and histamine-2 receptor antagonists are associated with hip fractures among at-risk patients[J].Gastroenterology,2010,139(1):93-101.

6.Gray SL,LaCroix AZ,Larson J,et al.Proton Pump Inhibitor Use,Hip Fracture,and Change in Bone Mineral Density in Postmenopausal Women[J].Arch Intern Med.2010.170(9):765-771.

7.Yu EW,Blackwell T,Ensrud KE,et al.Acid-Suppressive Medications and Risk of Bone Loss and Fracture in Older Adults[J].Calcif Tissue Int,2008,83(4):251-259.

8.Targownik LE,Lix LM,Leung S,et al.Proton-pump inhibitor use is not associated with osteoporosis or accelerated bone mineral density loss[J].Gastroenterology,2010,138(3):896-904.

（美國FDA網(wǎng)站）

美國FDA發(fā)布奧美沙坦相關(guān)安全性信息

2010年6月11日，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)發(fā)布信息稱，正在對兩項有關(guān)奧美沙坦（olmesartan，商品名Benicar）的臨床試驗進(jìn)行評估。兩項試驗均發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者使用抗高血壓藥奧美沙坦后出現(xiàn)心血管事件而死亡的發(fā)生率高于使用安慰劑的患者。FDA的評估正在繼續(xù)，目前尚未得出奧美沙坦可增加死亡風(fēng)險的結(jié)論，高血壓患者使用奧美沙坦的利益仍大于潛在風(fēng)險。

FDA評估的兩項臨床試驗為ROADMAP和ORIENT研究，均為長期臨床試驗，受試者均患有2型糖尿病，給予奧美沙坦或安慰劑，以觀察奧美沙坦的治療是否可以減緩腎臟疾病的發(fā)生。兩項研究均有預(yù)料之外的發(fā)現(xiàn)，即奧美沙坦組因心血管事件（心臟病、猝死或中風(fēng)）死亡的數(shù)量較安慰劑組高。

奧美沙坦是血管緊張素Ⅱ拮抗劑類藥物(ARBs)，另一類作用相似的藥物稱為血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEIs)，這兩類藥已經(jīng)在許多項研究中被進(jìn)行了評估，涉及數(shù)千名有心血管疾患風(fēng)險的患者，如有心臟病史或心衰史的患者。這些試驗中均未有心血管相關(guān)死亡風(fēng)險升高的報道。實(shí)際上，一些研究表明ARBs和ACEIs在治療某些心血管疾患高危風(fēng)險的患者方面是非常有效的。

FDA建議患者不應(yīng)隨意停止奧美沙坦的治療，除非有醫(yī)生的要求。建議醫(yī)療專業(yè)人員按照說明書的指導(dǎo)處方該藥品，并報告出現(xiàn)的不良事件。

數(shù)據(jù)摘要：

ROADMAP（奧美沙坦與預(yù)防糖尿病微量蛋白尿隨機(jī)試驗）是一項在歐洲開展的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的多中心臨床試驗。試驗包括了4 447名患有2型糖尿病且至少有一種其他心血管疾病風(fēng)險因素的患者，但這些患者沒有明確的腎病診斷?；颊弑浑S機(jī)給予奧美沙坦（40mg/天）或安慰劑，并被允許使用ACEIs或ARBs以外的其他抗高血壓藥。

ROADMAP的研究目的是評估奧美沙坦是否能延緩微量蛋白尿的產(chǎn)生。絕大多數(shù)患者都有3～5種心血管疾病的風(fēng)險因素，80%的患者使用了其他抗高血壓藥。奧美沙坦的中位暴露時間為39個月。

ORIENT（奧美沙坦降低糖尿病性腎病患者終末期腎病發(fā)病率試驗）是一項在日本和香港開展的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的多中心臨床試驗。2型糖尿病的患者(n=566)和有明確診斷的腎病患者被隨機(jī)給予奧美沙坦（10～40 mg/d）或安慰劑，并被允許使用包括ACEIs在內(nèi)的其他抗高血壓藥，但不能使用ARBs。主要復(fù)合終點(diǎn)是患者的血清肌酐水平首次加倍、腎病終末期、所有原因?qū)е碌乃劳觥?/p>

表1 ROADMAP試驗的心血管事件發(fā)生情況

兩項研究均有意外的發(fā)現(xiàn)，即接受奧美沙坦組患者因心血管事件死亡的數(shù)量高于安慰劑組。主要心血管事件發(fā)生情況如下表1、表2所示。

在考慮這些試驗結(jié)果時，應(yīng)注意到其他有關(guān)奧美沙坦及其他ARBs的試驗未發(fā)現(xiàn)心血管相關(guān)死亡的風(fēng)險升高，這一點(diǎn)很重要。

為評估與奧美沙坦相關(guān)的心血管死亡風(fēng)險，F(xiàn)DA計劃審查兩項研究的主要數(shù)據(jù)和所有奧美沙坦的臨床數(shù)據(jù)，以及通過其他方法更好地理解在ROADMAP和ORIENT研究中的發(fā)現(xiàn)。

（FDA網(wǎng)站）

英國警告貝伐珠單抗的過敏反應(yīng)和注射部位反應(yīng)

英國藥品和健康產(chǎn)品管理局（MHRA）在2010年6月的《藥物安全更新》上報道了貝伐珠單抗引起的過敏反應(yīng)和注射部位反應(yīng)。

貝伐珠單抗（Bevacizumab，商品名Avastin）是一種單克隆抗體，可抑制血管內(nèi)皮生長因子，用于治療各類轉(zhuǎn)移性癌癥。

根據(jù)羅氏公司致醫(yī)療專業(yè)人員的信，Avastin至今已被50萬癌癥患者使用。從羅氏公司的安全數(shù)據(jù)庫中檢索到273例相關(guān)報告，包括來自臨床試驗的報告和來自發(fā)報告系統(tǒng)的報告。大多數(shù)病例的因果關(guān)系都因合并的化學(xué)治療而變得難以判斷，然而發(fā)現(xiàn)了7例再激發(fā)陽性病例和2例皮膚試驗陽性病例。

表2 ORIENT試驗的心血管事件發(fā)生情況

在臨床試驗中，接受Avastin合并化療的患者報告的過敏反應(yīng)和過敏樣反應(yīng)多于接受Avastin單一化療者。這些反應(yīng)的發(fā)生較為常見，在貝伐珠單抗治療患者中最高達(dá)到5%。臨床試驗中迄今未收到因貝伐珠單抗治療導(dǎo)致死亡的因果關(guān)系明確的病例報告。上市后不良事件報告系統(tǒng)中也收到了包括免疫系統(tǒng)疾?。ㄈ邕^敏反應(yīng)和注射部位反應(yīng)）在內(nèi)的不良事件報告，但發(fā)生率不詳。

許多靜脈內(nèi)注射的單克隆抗體都有過敏反應(yīng)、過敏樣反應(yīng)和注射部位反應(yīng)的報告，但發(fā)生率不一樣。相關(guān)的臨床表現(xiàn)包括：呼吸困難、潮紅、皮疹、低血壓、高血壓、胸痛、寒戰(zhàn)、惡心、嘔吐等。

一般來說，使用Avastin的患者經(jīng)歷了輕到中度過敏反應(yīng)、注射部位反應(yīng)后（尤其是在第一次暴露后），在降低注射速度或在癥狀完全消退后使用抗組胺藥或皮質(zhì)類固醇的情況下，再次注射可能對該藥耐受。不建議對出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)的患者再次給藥。

根據(jù)這些信息，羅氏公司認(rèn)為有較充足的證據(jù)證明貝伐珠單抗與過敏反應(yīng)、注射部位反應(yīng)之間的因果關(guān)系。羅氏公司建議在Avastin治療期間和治療后密切監(jiān)測患者，若發(fā)生了不良反應(yīng)，應(yīng)停止注射并采取適當(dāng)?shù)闹委煷胧?。再激發(fā)用藥應(yīng)在考慮了個體治療目的和在準(zhǔn)確評估過敏反應(yīng)/注射部位反應(yīng)的嚴(yán)重程度后決定。

（英國MHRA網(wǎng)站）

加拿大發(fā)布有關(guān)伐尼克蘭的重要安全性信息

2010年5月31日，加拿大衛(wèi)生部與輝瑞公司共同發(fā)布了有關(guān)修訂酒石酸伐尼克蘭（varenicline tartrate，商品名：CHAMPIX）產(chǎn)品說明書的重要信息。

主要修訂內(nèi)容包括一個加框警告，突出了給醫(yī)療專業(yè)人員的有關(guān)神經(jīng)/精神科不良事件的重要建議；一項有關(guān)罕見過敏反應(yīng)的警告，如血管性水腫和嚴(yán)重皮膚反應(yīng)，包括史蒂文斯－約翰遜綜合征和多形性紅斑；在“警告和注意事項”項下添加“給患者的信息”，提供了伐尼克蘭治療前及治療期間患者應(yīng)了解的關(guān)鍵性信息及建議；說明伐尼克蘭有兩種劑量可供選擇。

伐尼克蘭用于成人的戒煙治療。加拿大衛(wèi)生部不斷收到來自國內(nèi)外有關(guān)使用伐尼克蘭后出現(xiàn)嚴(yán)重神經(jīng)/精神癥狀的報告，如抑郁、激越、攻擊行為、敵意、行為改變、自殺以及精神疾病惡化等。

這些事件在曾經(jīng)或未曾患有精神障礙的患者中都有發(fā)生。一些病例因患者停止吸煙后出現(xiàn)尼古丁戒斷癥狀而變得復(fù)雜。酒精攝取可能增加患者發(fā)生精神事件的風(fēng)險。如果患者出現(xiàn)神經(jīng)/精神癥狀或行為異常改變，應(yīng)停止伐尼克蘭治療并立即咨詢醫(yī)生。

伐尼克蘭的上市后報告包括嗜睡、頭暈、意識喪失、癲癇發(fā)作、注意力不集中，因此，患者應(yīng)被建議不得從事有潛在危險的活動，如駕車、操作危險機(jī)器，直到他們了解伐尼克蘭對他們的影響。

上市后報告還包括過敏反應(yīng)，如罕見、致命的血管性水腫事件和罕見的嚴(yán)重皮膚反應(yīng)，包括史蒂文斯－約翰遜綜合征和多形性紅斑?；颊呷绻霈F(xiàn)任何過敏反應(yīng)/嚴(yán)重皮膚反應(yīng)的癥狀或體征，應(yīng)立即停止使用伐尼克蘭并就診。

伐尼克蘭有兩種劑量選擇，即在一周給藥后,劑量可增加至最高1天2次1.0 mg，或保持1天2次0.5 mg。劑量的選擇應(yīng)根據(jù)醫(yī)生的診斷或病人的耐受性來確定。如果需要，給藥劑量可在兩種方案中臨時調(diào)整或永久改變。

（加拿大衛(wèi)生部網(wǎng)站）