金云波 林曉曦 李偉 胡曉潔 馬剛 陳輝 范新東 王維 周兆平 王煒

靜脈畸形是一種先天性血管畸形，通常出生時已出現(xiàn)并隨身體發(fā)育而成比例生長，不能自行消退[1]。臨床表現(xiàn)多種多樣，輕者僅僅表現(xiàn)為無癥狀的胎記，嚴(yán)重者可危及生命[2]。MRI和經(jīng)皮穿刺的瘤腔造影可清晰顯示病灶大小和范圍[3]?？诜幬飳o脈畸形無效[4]，血管內(nèi)治療成為目前靜脈畸形治療的主要選擇[5]。無水乙醇侵蝕性強(qiáng)，可迅速栓塞病灶，是目前最為有效的硬化劑[6-9]。但是，單純應(yīng)用無水乙醇治療風(fēng)險較高，治療所致的并發(fā)癥，尤其是嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生，極大地限制了臨床應(yīng)用[10]。Hammer等[11]研究發(fā)現(xiàn)，無水乙醇血管內(nèi)治療發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險與無水乙醇的單次治療劑量呈明顯正相關(guān)。

博來霉素可產(chǎn)生非特異性炎癥反應(yīng)而破壞內(nèi)皮細(xì)胞，在淋巴管畸形治療中已被廣泛應(yīng)用[12-13]。但是，靜脈畸形病灶不如淋巴管畸形局限，通常有較多回流靜脈，藥物在病灶內(nèi)不易停留，使療效較差。我們使用的博來霉素為博來霉素A5(天津太河制藥有限公司)。

我們將無水乙醇結(jié)合博來霉素應(yīng)用于靜脈畸形的血管內(nèi)治療，低劑量的無水乙醇主要用于栓塞靜脈畸形病灶的回流靜脈，以延長博來霉素在病灶內(nèi)的滯留時間，提高治療效果。

1 資料和方法

1.1 患者資料

自2002年1月到2006年8月在我科接受治療的211例確診為靜脈畸形的患者，女性104例，男性107例，年齡2～54歲，平均14.5歲。所有患者治療前均行MRI檢查以明確病灶大小、范圍和影像學(xué)特征。64例患者曾行其他治療，其中38例患者因手術(shù)治療后復(fù)發(fā)而至我科就診。每例患者治療后隨訪至少1年。

根據(jù)病灶的MRI特征，我們將本組患者分為局限型和侵潤型兩類。局限型是指病灶與周圍組織邊界清楚，主要局限于皮下或肌肉組織內(nèi)；侵潤型是指病灶與周圍組織邊界不清，向皮下、肌肉等多種組織侵潤。本組中，局限型靜脈畸形患者122例，侵潤型89例(表1)。

表1 本組患者臨床資料

1.2 治療方法

手術(shù)時，常規(guī)消毒，根據(jù)MRI明確病灶解剖位置，21號蝶翼套管針經(jīng)皮直接穿刺達(dá)病灶的回流靜脈，注入無水乙醇，單次劑量0.5～8 mL。注射過程中適度壓迫病灶周圍以減少無水乙醇向正常靜脈系統(tǒng)回流。注射結(jié)束后持續(xù)壓迫約5 min，使無水乙醇充分栓塞病灶回流靜脈(圖1)。隨后注入博來霉素A5，單次劑量不超過8 mg。4～6周后復(fù)診，如果病灶有殘留，繼續(xù)治療，方法同上。治療間隔時間一般為6周。本組患者治療次數(shù)1～8次不等。

1.3 評價方法

術(shù)后向患者(或患兒家長)分發(fā)問卷，記錄癥狀的改善情況、有無并發(fā)癥及并發(fā)癥的程度。術(shù)后電話隨訪。對主訴主要癥狀為“外觀畸形”的患者，由3位未參與治療的整形外科醫(yī)生組成療效評價小組，向評價小組提供每例患者的術(shù)前術(shù)后照片各2張，進(jìn)行療效評價。術(shù)后部分患者復(fù)查了MRI，但是不作為療效評價的資料。患者隨訪時間12～69個月。術(shù)后照片包括術(shù)后6周～69個月。按照患者外觀和主要癥狀的改善情況，將療效分為5個等級:①無效或惡化；②輕度好轉(zhuǎn)；③明顯好轉(zhuǎn)；④接近正常；⑤癥狀消失。

并發(fā)癥被分為輕微并發(fā)癥和嚴(yán)重并發(fā)癥。輕微并發(fā)癥是指不需修復(fù)和治療，無后遺癥的并發(fā)癥；嚴(yán)重并發(fā)癥是指需要修復(fù)和治療，有永久性后遺癥或有可能導(dǎo)致死亡的。

利用Krusskal-wallis檢驗(yàn)，分析局限型和侵潤型靜脈畸形的療效差異，P0.05為差異具有顯著性，統(tǒng)計軟件應(yīng)用SAS軟件包(Version 6.12，SAS Institute，Cary，N.C.)。

2 結(jié)果

本組中有122例局限型靜脈畸形患者，其中的96例(78.69%)病灶主要位于頭面部。89例侵潤型靜脈畸形患者中，病灶位于四肢者57例(64.04%)。本組患者中，最常見的主訴是外觀畸形，其次是疼痛。

本組患者治療次數(shù)1～8次，平均3次。73.03%(65/89)的侵潤型靜脈畸形患者至少治療3次，而局限型靜脈畸形僅有34.43%(42/122)的患者需要3次或3次以上的治療。無水乙醇和博來霉素A5的單次劑量分別為3.5 mL和3.8 mg。

本組中有206例患者有效，總有效率97.63%。4例以外觀畸形為主要癥狀的患者，治療后外觀無改善。1例主訴頦部脹痛的患者，治療后脹痛無好轉(zhuǎn)，伴發(fā)淺表皮膚壞死，殘留瘢痕。無復(fù)發(fā)和加重的患者。206例有效的患者中，60例癥狀消失，48例接近正常(圖2)，62例明顯好轉(zhuǎn)(圖3)，36例輕微好轉(zhuǎn)，5例無改善。174例有外觀畸形癥狀的患者(包括以外觀畸形為非主要癥狀的患者)，60例外觀畸形完全糾正，120例腫物縮小。62例訴有疼痛患者，40例疼痛完全消失，18例疼痛緩解。6例術(shù)前伴出血的患者均得到滿意控制。11例功能障礙的患者，4例功能恢復(fù)。64例曾經(jīng)接受其他治療的患者，對本方法的效果都感到滿意。

本方法針對局限型靜脈畸形的療效相對更明顯，122例中的116例(95.1%)患者獲得至少明顯改善的效果，而侵潤型89例患者中只有54例(60.1%)獲得了同樣的效果。兩組具有統(tǒng)計學(xué)差異(P0.01)?？赡芤?yàn)榍譂櫺筒≡钶^復(fù)雜，病變范圍較廣，療效相對較差。

我們共對211例患者實(shí)施的628次血管內(nèi)治療，與無水乙醇相關(guān)的并發(fā)癥包括:5次治療發(fā)生指尖軟組織壞死，1次發(fā)生頦部淺表壞死，均未修復(fù)而自行愈合；5次出現(xiàn)一過性神經(jīng)麻痹，其中3例為面神經(jīng)麻痹，均在3周內(nèi)自行恢復(fù)；5例侵潤型病灶治療后出現(xiàn)水皰，1周左右自行消失；10例治療后皮膚色素沉著，逐漸自行消退。這其中包括5次同時并發(fā)了2種并發(fā)癥。因此，無水乙醇相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率僅為3.3%(21/628)，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于傳統(tǒng)的不用博來霉素的單純無水乙醇治療法。

本組中與博來霉素A5相關(guān)的一過性并發(fā)癥包括:37例出現(xiàn)一過性發(fā)熱；76例出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，如惡心、食欲不振等。這些患者中，24例同時并發(fā)了發(fā)熱和胃腸道反應(yīng)。上述癥狀均在術(shù)后2 d內(nèi)消失。

本組患者均未發(fā)現(xiàn)深靜脈栓塞、肺栓塞、心肺衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥。

3 討論

血管畸形患者中約有2/3是靜脈畸形[14]。人們一直在努力尋求治療這種疾病的方法。上世紀(jì)，有許多研究針對這一問題開展[15]，但因?qū)o脈畸形的復(fù)雜性認(rèn)識不足，效果并不理想，術(shù)后常復(fù)發(fā)或因手術(shù)創(chuàng)傷過大引起難以接受的功能和外觀損害[16]。1982年，Mulliken等[1]提出血管性疾病的生物學(xué)分類，將嬰幼兒血管瘤和血管畸形明確加以區(qū)分。1988年，Hamburg分類法進(jìn)一步深化了人們對血管畸形的認(rèn)識[17－18]，該分類法基于胚胎期血管發(fā)育缺陷，闡述了血管畸形的病理解剖學(xué)特征，指出因血管畸形病灶來源于胚胎早期的間充質(zhì)細(xì)胞，因此術(shù)后易復(fù)發(fā)[18]。

無水乙醇血管內(nèi)治療靜脈畸形，術(shù)后無復(fù)發(fā)，故逐漸取代手術(shù)成為治療靜脈畸形的重要方法[10]。無水乙醇可使蛋白變性、原生質(zhì)沉淀，永久性關(guān)閉病灶。無水乙醇是目前臨床證實(shí)的最有效的硬化劑，被破壞的內(nèi)皮細(xì)胞不能再生。多篇報道指出，無水乙醇可完全治愈部分靜脈畸形患者，其臨床有效率高達(dá)74%～91%[10，16，19]。但是，無水乙醇所致的并發(fā)癥卻不容忽視，包括組織壞死、周圍神經(jīng)損傷、中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制、低血糖、高血壓、溶血、肺栓塞、肺血管痙攣、心肺衰竭等[21－22]。無水乙醇臨床應(yīng)用的安全性問題至今仍未解決，因其潛在的高風(fēng)險，一直難以得到推廣和認(rèn)可[10]。

在研究無水乙醇治療的危險因素時發(fā)現(xiàn)，單次治療時的無水乙醇用量過高是重要的危險因素，其用量與并發(fā)癥的發(fā)生呈明顯正相關(guān)[11，23]。如果血管內(nèi)治療過程中無水乙醇用量達(dá)1.0 mL/kg(體重)，血清無水乙醇濃度的升高將導(dǎo)致呼吸抑制、心臟停搏和癲癇發(fā)作等。我們采用低劑量無水乙醇栓塞靜脈畸形病灶的回流靜脈，隨后注入博來霉素A5，使其在病灶內(nèi)滯留時間延長，有效發(fā)揮破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞的作用，可使無水乙醇的用量明顯減少。歐陽天祥等[24]曾利用在瘤體內(nèi)壓監(jiān)測裝置指導(dǎo)下進(jìn)行無水乙醇結(jié)合明礬治療，證實(shí)無水乙醇可以有效降低回流靜脈的流速。我們治療的211例患者中，無水乙醇單次用量為0.5～8 mL，平均3.5 mL，最大劑量僅為0.2 mL/kg(體重)，遠(yuǎn)低于極限量1.0 mL/kg(體重)，相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率僅為3.3%，且均為一過性輕微并發(fā)癥，未見嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。

博來霉素可抑制DNA合成，可應(yīng)用于抗腫瘤治療。博來霉素還可通過非特異性炎癥反應(yīng)作用于內(nèi)皮細(xì)胞，發(fā)揮破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞作用。1977年，Yura等[25]首次將博來霉素應(yīng)用于淋巴管畸形的硬化治療，并取得了良好的效果。目前，已在淋巴管畸形治療方面的得到了廣泛應(yīng)用[26]。Mathur等[13]曾報道用博來霉素血管內(nèi)治療3例靜脈畸形患者，腫物縮小均超過50%，未見嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。但是，與淋巴管瘤相比，博來霉素在靜脈畸形病灶滯留時間較短，單純應(yīng)用博來霉素很難完全消滅病灶。因此，我們應(yīng)用無水乙醇栓塞病灶回流靜脈，延長了博來霉素在靜脈畸形病灶內(nèi)的滯留時間，以充分發(fā)揮其破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞的作用。

博來霉素A5的副作用小，主要是發(fā)熱和胃腸道反應(yīng)，如惡心、食欲不振等。博來霉素A5所致的肺纖維化極為罕見，僅在大劑量的抗腫瘤治療中曾有報道。對淋巴管畸形的硬化治療，Sung等[12]建議單次劑量不超過1 mg/kg(體重)，治療間隔時間不可短于2周，總劑量不可超過5 mg/kg(體重)。我們遵循了這一原則，單次劑量0.5～8 mg，平均3.8 mg，最大劑量僅為0.2 mg/kg(體重)，遠(yuǎn)低于極限量。本組中，博來霉素A5的相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率為17.99%(113/628)，所有上述并發(fā)癥均在2 d內(nèi)自行恢復(fù)，未見嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。

本方法具有較高的安全性，療效較為理想，總有效率達(dá)97.6%。陳達(dá)等[27]曾報道應(yīng)用本方法治療26例靜脈畸形患者，效果滿意。本組患者中，絕大多數(shù)邊界清楚的局限型靜脈畸形病灶療效顯著，92例(75.4%)患者腫物消失或接近正常外觀。病灶體積較大的侵潤型靜脈畸形，療效相對較差，但也有60.7%(54/89)的侵潤型靜脈畸形患者癥狀明顯改善，因而也是一種值得推薦并嘗試的治療方式。

在本組患者的治療中，我們認(rèn)識到MRI在療效預(yù)測、選擇患者等方面發(fā)揮了重要作用，今后我們將對此進(jìn)行更為深入的研究。

總之，無水乙醇結(jié)合博來霉素血管內(nèi)治療靜脈畸形安全，有效率高，無復(fù)發(fā)，無嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。因此，我們認(rèn)為這是一種比較理想的治療方式，建議其成為大多數(shù)靜脈畸形的首選治療方法。

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