畢德明，唐 芳，劉 勇，楊余朋，張軍永，馮乃兵，楊維超

莪術(shù)油和無(wú)水乙醇雙介入治療中晚期肝癌

畢德明1，唐 芳2，劉 勇1，楊余朋1，張軍永1，馮乃兵1，楊維超1

目的：觀察莪術(shù)油經(jīng)肝動(dòng)脈栓塞加無(wú)水乙醇瘤體注射治療原發(fā)性肝癌的療效。方法：將75例患者分為雙介入組（莪術(shù)油肝動(dòng)脈栓塞配合經(jīng)皮無(wú)水乙醇注射療法）、莪術(shù)油組、無(wú)水乙醇組，分別采用相應(yīng)的方法治療，觀察治療后腫瘤的病灶變化、AFP、肝功能、生存時(shí)間及毒副反應(yīng)。結(jié)果：雙介入組在近期療效、生存期及毒副反應(yīng)等方面優(yōu)于莪術(shù)油介入組和無(wú)水乙醇介入組。結(jié)論：莪術(shù)油經(jīng)肝動(dòng)脈栓塞加無(wú)水乙醇瘤體注射治療原發(fā)性肝癌的療效顯著，具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。

原發(fā)性肝癌；介入治療；莪術(shù)油；無(wú)水乙醇

原發(fā)性肝癌（pimary hepatocellular carcinoma，PHC）患者就診時(shí)多已到了中晚期，失去了外科手術(shù)機(jī)會(huì)。靜脈全身化療容易引起多臟器功能損害,出現(xiàn)嚴(yán)重毒副反應(yīng)。肝動(dòng)脈化療栓塞（transcatheter hepatic arterial chemoembolization，TACE）是目前公認(rèn)的治療中晚期肝癌的有效方法之一[1]，能使腫瘤細(xì)胞缺血壞死、腫瘤減小、癥狀緩解，部分病例因瘤體縮小重新獲得手術(shù)機(jī)會(huì)，但對(duì)血供較差的病人療效不佳。莪術(shù)油具有抗癌、調(diào)節(jié)免疫、低毒等特性[2]，無(wú)水乙醇瘤體注射可造成腫瘤的壞死。我們于2000年8月—2007年7月以莪術(shù)油肝動(dòng)脈栓塞配合經(jīng)皮無(wú)水乙醇注射療法（percutaneous ethanol injection therapy，PEIT）治療晚期肝癌現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本組共75例，男60例，女15例；年齡36～71歲，平均（52.85±12.63）歲。病史60～195 d，平均（107±23）d。肝細(xì)胞癌36例，膽管細(xì)胞癌11例，臨床診斷28例。臨床分期,Ⅱ期65例，Ⅲ期10例。腫瘤相互垂直直徑的乘積平均為（81.0±42.3）cm2。Child分級(jí)，A級(jí)55例，B級(jí)20例。均無(wú)嚴(yán)重的肝腎功能損害，卡氏評(píng)分70分以上，預(yù)計(jì)生存期3個(gè)月以上，門(mén)靜脈主干無(wú)癌栓。半隨機(jī)分為雙介入組、莪術(shù)油組和無(wú)水乙醇組各25例。

1.2 治療方法 莪術(shù)油組：采用Seldinger技術(shù)，經(jīng)股動(dòng)脈插管，腹腔動(dòng)脈造影確定腫瘤大小及血供情況，同時(shí)間接門(mén)靜脈造影觀察有無(wú)門(mén)靜脈受侵犯及其程度，導(dǎo)管盡量超選進(jìn)入腫瘤靶血管內(nèi)。莪術(shù)油（濃度為100%，浙江天瑞藥業(yè)有限公司生產(chǎn)）每次應(yīng)用1～3 mL，加碘油5～10 mL灌注，劑量依據(jù)腫瘤血管栓塞程度個(gè)體化。

無(wú)水乙醇組：在彩色多普勒超聲引導(dǎo)下腫瘤瘤體內(nèi)注射99.5%以上的醫(yī)用分析醇。在超聲引導(dǎo)下，將穿刺針直接刺入腫塊中央進(jìn)行注射，然后向不同的方向，即中央及周邊，多點(diǎn)注射,一般3～4點(diǎn)。一次無(wú)水乙醇注射量20～30 mL,以手感稍有阻力，超聲顯示結(jié)節(jié)回聲彌漫增強(qiáng)為準(zhǔn)。

雙介入組：先行莪術(shù)油介入治療。2周后在超聲定位下經(jīng)皮肝穿刺瘤體內(nèi)注射無(wú)水乙醇20～30mL，分3～4點(diǎn)注射，1～2次/周，4周為1個(gè)療程。

75例中行3次介入治療者45例，4次者16例。介入設(shè)備為西門(mén)子8 000 DSA系統(tǒng)。治療前后均行CT、AFP檢查。

1.3 觀察指標(biāo) 腫瘤大小、AFP含量、child分級(jí)，生存時(shí)間及毒副反應(yīng)。

1.4 近期療效標(biāo)準(zhǔn) 以WHO對(duì)實(shí)體瘤近期療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為準(zhǔn)則。完全緩解（CR）：可見(jiàn)的腫瘤病變完全消失，維持4周以上；部分緩解（PR）：腫瘤病灶的最大直徑及其最大的垂直橫徑的乘積縮小50%以上，其他病灶無(wú)增大，無(wú)新病灶出現(xiàn)，維持4周以上；穩(wěn)定（SD）：腫瘤病灶的兩徑乘積縮小不足50%，或增大不超過(guò)25%，無(wú)新病灶出現(xiàn)，維持4周以上；進(jìn)展（PD）腫瘤病灶的兩徑乘積增大25%以上或出現(xiàn)新病灶。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析方法 采用χ2檢驗(yàn)、方差分析、生存分析等統(tǒng)計(jì)分析方法，分析比較莪術(shù)油組、無(wú)水乙醇組和雙介入組療效的差異。統(tǒng)計(jì)分析借助SAS 9.0、EXCEL軟件完成。P＜0.05認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 均衡性檢驗(yàn) 3組性別、年齡、臨床分期及child分級(jí)經(jīng)檢驗(yàn)，均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，P＞0.05。

2.2 近期療效 治療后雙介入組腫瘤縮小率56%，莪術(shù)油組腫瘤縮小率20%，無(wú)水乙醇介入組腫瘤縮小率24%，3組有效率比較,χ2=8.76，P=0.01。莪術(shù)油組與無(wú)水乙醇組差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表1。

表1 3組治療后腫瘤瘤體變化比較

2.3 血清甲胎蛋白含量 雙介入組下降率79.4%，其中轉(zhuǎn)陰3例；莪術(shù)油組下降率57.2%，其中轉(zhuǎn)陰2例；無(wú)水乙醇組下降率56.8%，其中轉(zhuǎn)陰1例。3組差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=5.12，P＜0.01），詳見(jiàn)表2。

表2 3組治療前后AFP變化

表2 3組治療前后AFP變化

組別雙介入組莪術(shù)油組無(wú)水乙醇組n 25 25 25治療前579±146 568±153 581±160治療后109±35 112±34 135±46下降率（%）79.4 57.2 56.8

2.4 肝功能child分級(jí) 經(jīng)χ2檢驗(yàn)，3組治療后child分級(jí)差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，χ2=1.05，P＞0.05，尚不能認(rèn)為3組肝功能child分級(jí)有差異。見(jiàn)表3。

表3 治療后肝功能child分級(jí)的變化

2.5 毒副反應(yīng) 3組毒副反應(yīng)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，經(jīng)臨床觀察，雙介入組患者毒副反應(yīng)相對(duì)較輕。大部分患者治療后有不同程度的發(fā)熱、上腹痛、嘔吐等癥狀，少數(shù)患者出現(xiàn)WBC下降、輕度嗜睡、頭暈，經(jīng)對(duì)癥治療后緩解。見(jiàn)表4。

表4 3組患者治療后毒副反應(yīng)

2.6 生存期 隨訪時(shí)間1～7年，平均（4.91±1.07）年，75例中失訪6例。采用Kaplan-Meier法計(jì)算各組生存率、平均生存期、中位生存期，雙介入組平均生存期為483.43 d，莪術(shù)油組為291.14 d；無(wú)水乙醇組為269.36 d。同一時(shí)點(diǎn)上，雙介入組的生存率高于莪術(shù)油組和無(wú)水乙醇介入組，但3組差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

目前肝癌的治療以手術(shù)為首選方法，介入治療是對(duì)無(wú)法切除的肝癌進(jìn)行綜合治療的重要手段之一。PHC的腫瘤血供95%來(lái)自肝動(dòng)脈，直徑大于2.0 cm的HCC除少數(shù)彌漫型或硬化小結(jié)節(jié)型外，幾乎為肝動(dòng)脈供血的多血供型。腫瘤的滋養(yǎng)動(dòng)脈分成多支進(jìn)入腫瘤，形成新生腫瘤血管。這些血管粗細(xì)不一，排列紊亂，末梢囊狀擴(kuò)張，并出現(xiàn)肝動(dòng)脈門(mén)靜脈分流或動(dòng)靜脈瘺。因此，栓塞腫瘤供血的肝動(dòng)脈可引起大部分瘤體的缺血壞死。不論是TACE，還是莪術(shù)油介入治療，都是依此為病理解剖學(xué)基礎(chǔ)的。TACE作為非手術(shù)治療晚期肝癌的重要方法，療效已得到肯定。但是，由于有的學(xué)者研究指出TACE是以犧牲肝功能來(lái)?yè)Q取腫瘤的縮小，化療栓塞與靜脈藥物治療之間遠(yuǎn)期療效差異無(wú)顯著性。因此，進(jìn)一步提高介入治療HCC的療效，從方法技術(shù)操作上進(jìn)一步改進(jìn)，還要選用新的低毒高效抗癌、保肝的介入制劑及有效的綜合治療方法。

近年來(lái)，莪術(shù)油作為PHC介入治療的有效制劑廣泛用于臨床，取得了較好的療效。程劍華等[3]報(bào)道，莪術(shù)油肝動(dòng)脈灌注栓塞治療原發(fā)性肝癌的有效率為43.75%，療效與TACE相似，但骨髓抑制現(xiàn)象不明顯，生存時(shí)間也明顯優(yōu)于化療藥物。眾多的研究表明，中藥制劑莪術(shù)油在原發(fā)性肝癌治療中有低毒和有效的雙重作用。B超或CT引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺瘤內(nèi)注射無(wú)水乙醇治療肝癌，是利用高濃度酒精的脫水、固定作用，直接作用于組織使其變性壞死的特性。自1983年日本千葉大學(xué)醫(yī)學(xué)部首先應(yīng)用，國(guó)內(nèi)自1986年開(kāi)始應(yīng)用治療肝癌者逐漸增多。近年有的學(xué)者將PEIT與TACE聯(lián)合應(yīng)用，結(jié)果表明較單純應(yīng)用TACE療效明顯，有的療效非常顯著[4-5]。

應(yīng)用中藥莪術(shù)油經(jīng)肝動(dòng)脈栓塞治療PHC，同時(shí)在腫瘤的周邊和子灶注射無(wú)水乙醇，旨在利用莪術(shù)油的有效和低毒作用，以及無(wú)水乙醇瘤體注射造成腫瘤壞死的雙重作用，從而達(dá)到有效、低毒、降低復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率、延長(zhǎng)生存期的目的。經(jīng)觀察，無(wú)論使用何種制劑，多次應(yīng)用肝動(dòng)脈介入治療后容易引起肝動(dòng)脈閉塞，而在腫瘤周邊和腫瘤包膜下及包膜內(nèi)顯微鏡下可見(jiàn)存活的癌細(xì)胞，因而聯(lián)合治療成為必要。在莪術(shù)油介入治療的同時(shí)應(yīng)用PEIT，在殺滅癌細(xì)胞的同時(shí)，盡可能地栓塞周邊血管。雙介入組治療中有20例取瘤體周邊組織病理檢查，發(fā)現(xiàn)大部分（16例）腫瘤組織完全壞死，壞死組織周邊有炎癥反應(yīng)，纖維組織增生。

本組研究表明，莪術(shù)油、無(wú)水乙醇雙介入治療PHC過(guò)程中，同樣存在發(fā)熱、腹痛、嘔吐等所有介入治療共有的副作用，PEIT后可以出現(xiàn)惡心、嘔吐、上腹痛等表現(xiàn)及輕度肝功能異常，一般2～4周后恢復(fù)正?；蛑委熐八?，未發(fā)現(xiàn)明顯的骨髓抑制現(xiàn)象。由于該組病例數(shù)尚少，可能存在一定的偏移，有待進(jìn)一步研究。

[1]趙增虎,劉俊堂,張維蓮,等.TACE配合反應(yīng)停及中藥治療中晚期肝癌臨床觀察[J].中國(guó)中醫(yī)藥信息雜志,2007,5(14):73.

[2]陳春永,徐凱,朱迪盈,等.莪術(shù)油肝動(dòng)脈灌注栓塞治療繼發(fā)性肝癌28例療效觀察[J].新中醫(yī),2003,35(3):23.

[3]程劍華,常綱,吳萬(wàn)垠,等.莪術(shù)油和化療藥對(duì)照肝動(dòng)脈灌注栓塞治療原發(fā)性肝癌的臨床研究[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志,2001,21(3): 165.

[4]張貴德,宋希江,張桂成,等.雙介入治療中晚期肝癌29例[J].中國(guó)實(shí)用外科雜志,2000，20(10):611.

[5]林黎明,李彩霞.經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞結(jié)合經(jīng)皮瘤體內(nèi)注射對(duì)中晚期肝癌療效的評(píng)價(jià)[J].醫(yī)學(xué)影像學(xué)雜志,2003,13(8):572.

（收稿：2009-08-06 修回：2009-10-26）

（責(zé)任編輯 孔 棣）

Therapeutic Effect of Oil of Zedoary Turmeric Microsphere and Absolute Ethanol on Metakinesis and Terminal Hepatic Carcinoma

Bi Deming,Tang Fang,Liu Yong,et al.Zhang Qiu Hospital of Traditional Chinese Medicine,Zhangqiu(259299),China

Objective To observe the therapeutic effect of oil of zedoary turmeric microsphere and absolute ethanol via hepatic artery embolism of metakinesis and terminal hepatic carcinoma. Methods Seventy five patients with terminal primary hepatocellular carcinoma were allocated to three groups:double-involvement group,oil of zedoary turmeric microsphere group and absolute ethanol group.The transmutation and transformation of the lesion,AFP,liver function,survival time and toxicandside-effect were observed. Results The result of the double-involvement group was better than those of the other two groups on the major indices. Conclusion The treatment of metakinesis and terminal hepatic carcinoma by combination of oil of zedoary turmeric microsphere and absolute ethyl alcohol via hepatic artery embolism is conspicuously effective and on clinical application

primary hepatocellular carcinoma,oil of zedoary turmeric microsphere,absolute ethanol

R735.7

A

1007-6948(2010)02-0160-03

1.章丘市中醫(yī)醫(yī)院（濟(jì)南市第二中醫(yī)醫(yī)院）普外科(章丘250200)

2.山東省千佛山醫(yī)院人力資源部(濟(jì)南250014)

畢德明，Tel：（0531）83265047，E-mail:iambdm@126.com