高陽 張珂 王洛偉

胰腺癌內(nèi)鏡診治進展

高陽 張珂 王洛偉

近年來，隨著消化內(nèi)鏡技術的進展，胰腺癌的診斷水平逐漸提高，對晚期不能手術的患者，內(nèi)鏡治療也顯示出一定的優(yōu)勢?，F(xiàn)對此做一綜述。

一、內(nèi)鏡在胰腺癌診斷中的價值

1．內(nèi)鏡超聲(endoscopic ultrasound，EUS)：普通B型超聲易受胃腸道氣體的干擾，胰腺顯示欠佳，診斷胰腺癌較為困難。EUS將超聲與內(nèi)鏡結合，使得高頻探頭通過內(nèi)鏡孔道緊貼胃十二指腸壁，避免了回聲衰減和腸道氣體干擾，提高了對胰腺癌的診斷率。目前，EUS已成為診斷胰腺癌的一線檢查手段[1]。據(jù)報道，EUS對于直徑<2 cm的小胰腺癌診斷陽性率為73.7%～100%[1]。此外，EUS可以探測腫瘤浸潤的深度、范圍及淋巴結轉(zhuǎn)移情況，有利于判斷胰腺癌的分期，對TNM分期的敏感性可達90%以上，優(yōu)于CT、MRI 等其他成像技術[1-2]。在評估早期胰腺癌(直徑2～3 mm)方面，EUS較CT更具有絕對的優(yōu)勢[3-4]。但EUS診斷往往受限于檢查者對圖像的不同理解和技術水平的差異。對胰腺實性占位的鑒別診斷是目前EUS領域的熱點研究方向。組織彈性成像技術是根據(jù)人體不同組織受壓后的變形差別，將其不同的硬度用不同的彩色顯示出來的全新成像診斷技術，第二代EUS彈性成像能夠?qū)M織的聲學特征進行定量分析。Iglesias-Garcia等[5]采用該技術分析86例胰腺占位病變患者彈性商值(B/A， 其中B和A分別代表軟組織對照和胰腺病灶的超聲彈性值)，胰腺惡性腫瘤的彈性商值顯著高于炎性腫塊。經(jīng)手術及EUS穿刺活檢證實，其對胰腺癌診斷的敏感性為100%，特異性為92%。Zhang等[6]采用一種數(shù)字圖像處理系統(tǒng)對EUS下胰腺圖像進行分析，從67個常用的紋理征象中篩選出理想的征象用于胰腺癌診斷，對153例胰腺癌患者與63例非癌癥患者(20例健康受試者和43例慢性胰腺炎患者)的圖像分析結果表明，該技術對胰腺癌的診斷準確性、敏感性、特異性分別達到98.0%、94.3%和99.5%。Napoleon等[7]對35例胰腺占位病變患者靜脈注射第二代超聲造影劑后利用新型內(nèi)鏡超聲(GF-UCT 180)檢查發(fā)現(xiàn)，造影增強EUS中低信號病灶對于胰腺癌檢出的敏感性、特異性及胰腺癌的診斷準確率分別為89%、88%和88.5%。

EUS下細針穿刺(EUS-FNA)可獲取胰腺標本供病理學診斷，進一步提高胰腺癌診斷的準確性。Kliment等[8]分析207例患者的EUS-FNA檢查結果表明，EUS-FNA對胰腺癌的敏感性、特異性和準確性分別為92.6%、88.6%和91.8%，且操作安全性較高，僅有2.4%的患者出現(xiàn)輕度并發(fā)癥。但EUS-FNA存在一定的假陰性率，因此對臨床癥狀和影像學傾向為惡性胰腺占位者不能僅根據(jù)FNA陰性結果予以排除[9]。EUS-FNA獲得的病理標本可進一步行基因分析。王小瑋等[10]應用肽核酸鉗制PCR法檢測細針穿刺物K-ras基因突變，結果表明，胰腺癌與其他惡性腫瘤比較，K-ras基因突變的敏感性、特異性和準確性分別為88.9%、55.6%和80.6%，與良性胰腺占位病變比較，分別為88.9%、64.3%和80.5%，聯(lián)合穿刺物細胞學檢查和K-ras基因突變檢測，胰腺癌的陽性率高達96.3%。

此外，EUS聯(lián)合腫瘤標記物檢測可提高對胰腺癌的早期篩查效果。張姝翌等[11]采用EUS聯(lián)合檢測CA19-9、CA242對102例胰腺癌高危人群進行早期篩查，結果表明，EUS聯(lián)合CA19-9、CA242診斷胰腺癌準確率為98.0%(100/102)，敏感性為100%(8/8)，特異性為97.9%(92/94)，顯著高于單獨的血清學篩查。

2．ERCP：ERCP被認為是診斷膽胰疾病的金標準，但在胰腺癌的診斷方面，ERCP的局限性在于不能顯示腫瘤本身的情況、存在并發(fā)癥風險、對早期胰腺癌的診斷價值有限。ERCP對有癥狀的胰腺癌患者的敏感性和特異性分別為70%～82%和88%～94%。考慮到CT、MRI等無創(chuàng)影像學的發(fā)展，ERCP不再推薦作為純粹的診斷工具[12]。

ERCP也可通過活檢和刷檢得到組織學或細胞學標本用于進一步診斷。ERCP刷檢的細胞學檢查或活檢的敏感性在30%～50%，組合檢查的敏感性可達65%～70%[13]。Uchida等[14]對58例疑似胰腺癌患者進行刷檢細胞學檢查，其中成功實施48例，敏感性為65.8%，特異性100%，準確性76.4%，有2例術后并發(fā)輕癥急性胰腺炎。

ERCP可獲取胰液，胰液細胞學檢查被應用于區(qū)分引起胰導管狹窄的各種良惡性疾病。然而對胰腺癌的胰液細胞學診斷敏感性為33%～76%。其原因主要與腫瘤的位置以及胰液采集方法有關，其中胰頭部陽性率可達71%～93%，而胰體尾部僅為33%～55%；深插管采集時敏感性分別為67%～79%，而淺插管收集時只有40%～50%[15]。

獲取的胰液可進行后續(xù)分子生物學分析，如端粒酶、K-ras基因、microRNA水平檢測。Sadakari等[16]檢測胰腺癌及慢性胰腺炎患者的手術標本和胰液樣本的microRNA-21和microRNA-155表達，發(fā)現(xiàn)microRNA-21和microRNA-155在胰腺導管腺癌組織和胰液樣品的表達水平明顯高于慢性胰腺炎組，有望成為診斷胰腺導管腺癌的潛在生物標志物。

二、內(nèi)鏡在胰腺癌治療中的價值

對于不適合手術切除的患者，應針對患者梗阻性黃疸、胃流出道(十二指腸)梗阻和疼痛等臨床癥狀，積極采取合理、有效的姑息治療方法，以改善患者的生活質(zhì)量。內(nèi)鏡下介入治療技術已成為目前胰腺癌姑息治療的重要組成部分。

1．內(nèi)鏡下胰膽管、十二指腸支架置入術：胰頭是胰腺癌最常見的好發(fā)部位，隨著瘤體的不斷增大，膽總管常受壓阻塞，出現(xiàn)黃疸和肝功能損害等。如腫瘤已無法手術切除，置入膽總管支架無疑是減輕黃疸的理想辦法。一項系統(tǒng)評價表明，膽道支架置入術是梗阻型胰腺癌姑息治療的有效方法，置入塑料支架或金屬支架在術后短期(30 d)內(nèi)均可以有效地降低并發(fā)癥發(fā)生率。在改善患者膽道梗阻再發(fā)方面，金屬支架顯著優(yōu)于塑料支架[17]。自膨式金屬支架(self-expandable metal stents， SEMS) 更適合于預計生存期超過3個月的患者，其術后膽道梗阻的再發(fā)生率更低；若預計患者生存期不足3個月，則建議選擇塑料支架。

膽管支架置入亦是用于胰腺癌手術治療前緩解膽汁淤積的手段。但荷蘭學者研究表明，胰頭癌術前行塑料支架置入術者手術相關并發(fā)癥發(fā)生率達47%，而未行支架置入者發(fā)生率為37%，術前膽汁引流顯著增加了患者胃排空延遲和切口感染的發(fā)生率[18]。Baron等[19]在同期發(fā)表的評論中也指出，雖然內(nèi)鏡減壓對胰腺癌的姑息性治療有確切療效，但在可行手術切除的胰腺癌患者中，僅對一小部分，即伴有急性膽管炎或劇烈疼痛必須延遲手術者推薦接受術前膽道引流。因此，對于可手術治療的胰頭癌患者，醫(yī)師在選擇術前膽道減壓時應把握適應證。

內(nèi)鏡下置入胰管支架可減輕胰管梗阻，降低胰管內(nèi)壓力，有效緩解患者的疼痛癥狀。如果胰腺癌患者出現(xiàn)與進食有關的阻塞性疼痛或者主胰管狹窄伴擴張，可置入胰管支架治療[20]。Wehrmann等[21]納入20例胰管梗阻、上腹疼痛的胰腺癌患者，19例成功置入塑料支架，術后患者止痛藥用量顯著減少，生活質(zhì)量顯著提高。麻樹人等[22]置入胰管支架也取得了較好療效。

在內(nèi)鏡引導下行十二指腸支架置入術可以有效地緩解因瘤體壓迫導致的消化道梗阻癥狀，整個過程操作易行，患者痛苦小，近期療效明顯。一項多中心隨機對照試驗中，18例胰腺癌導致胃流出道梗阻患者接受胃空腸吻合術，21例接受支架治療，結果表明，支架置入術后患者恢復進食較早(中位數(shù)5 d對8 d，P<0.01)，但長期減壓效果胃空腸吻合術優(yōu)于支架置入術(72 d對50 d，P=0.05)，支架置入術并發(fā)癥發(fā)生率更高、梗阻復發(fā)率更大。兩組患者生活質(zhì)量和中位生存時間無顯著差異[23]。就醫(yī)療成本而言，支架置入術明顯低于胃空腸吻合術(8819歐元對12433歐元，P=0.049)，易于臨床推廣[24]。

2．內(nèi)鏡下放射性粒子植入：定向放射性粒子植入術可以直接將放射性粒子注入到瘤體內(nèi)，具有損傷小、并發(fā)癥發(fā)生率低、生物效果明顯的特點，尤其適用于一般情況差的患者，對有效緩解胰腺癌患者疼痛、提高生存質(zhì)量都有重要的意義。Jin等[25]在EUS引導下對22例胰腺癌晚期患者行I125定向植入術，術后4周內(nèi)3例(13.6%)患者出現(xiàn)部分緩解，10例(45.5%)患者病情穩(wěn)定。初步數(shù)據(jù)顯示I125定向植入術是胰腺癌晚期患者一個安全的替代治療手段，可以有效改善患者疼痛，但對患者長期生存無明顯影響。

3．內(nèi)鏡下腹腔神經(jīng)叢阻滯術(celiac plexus neurolysis，CPN)：疼痛是胰腺癌晚期患者最常見的癥狀，常規(guī)的藥物治療可導致成癮、便秘、免疫力降低等不良反應，而CPN可有效緩解胰腺癌相關腹痛，提高患者生活質(zhì)量。EUS引導下行CPN可以更準確地接近阻滯部位，使用較大劑量的鎮(zhèn)痛劑，安全性較好。Puli等[26]系統(tǒng)評價283例胰腺癌行EUS-CPN的患者，合并后的疼痛緩解率為80.1%(95%CI=74.47～85.22)。作為一項有創(chuàng)操作，EUS-CPN的安全性一直是臨床醫(yī)師和患者所關注的焦點。O′Toole等[27]觀察了30例為緩解疼痛行EUS-CPN的患者，術后僅1例(3.2%)患者出現(xiàn)了無癥狀低血壓。文獻指出，EUS-CPN的不良反應是在患者可耐受范圍之內(nèi)的，其全身并發(fā)癥發(fā)生率較低，是比較安全的替代治療手段。

總之，消化內(nèi)鏡技術在胰腺癌的診斷和治療中發(fā)揮了不可替代的作用。今后一方面應著眼于聯(lián)合影像學和分子生物學技術，提高對胰腺癌早期診斷和高危人群篩查的能力，另一方面應規(guī)范晚期胰腺癌的內(nèi)鏡治療方案，致力于提高患者的生活質(zhì)量、延長生存時間。

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2011-02-28)

(本文編輯：呂芳萍)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2011.02.026

200433 上海，第二軍醫(yī)大學長海醫(yī)院消化內(nèi)科

王洛偉，Email:wangluoweimd@126.com