張 偉，馬小川*，高智耀*，王 芳，張 濤

30%～50%的心衰患者，在擁有心衰癥狀的同時(shí)，仍能維持正常的左室射血分?jǐn)?shù)。2008年，歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)的心衰指南中，建議將其稱為左室射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭(Heart failure with preserved left ventricular ejection fraction，HFPEF)。HFPEF為一種復(fù)雜的臨床綜合征，其發(fā)病機(jī)制至今不明確。ACEI/ARB類藥物、醛固酮拮抗劑和正性肌力藥物等，在最佳藥物治療(Optimal medical therapy，OMT)方案的基礎(chǔ)上，并不能進(jìn)一步改善其主要不良終點(diǎn)事件，提示還有不同的分子生物學(xué)機(jī)制參與了HFPEF的病理過(guò)程。

近年研究發(fā)現(xiàn)，小分子GTP酶家族成員Rho激酶與其天然配體Rho蛋白A結(jié)合，在多種細(xì)胞生長(zhǎng)因子的調(diào)節(jié)下，能促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)應(yīng)力纖維及黏著斑的形成，從而對(duì)細(xì)胞骨架重排具有調(diào)控作用，進(jìn)而參與調(diào)節(jié)細(xì)胞的局部黏附、遷移、聚集、增殖和基因轉(zhuǎn)錄等生物學(xué)功能［1-2］。在心血管研究領(lǐng)域，Rho激酶抑制劑通過(guò)抑制肌球蛋白輕鏈磷酸化而抑制血管平滑肌收縮，從而達(dá)到擴(kuò)張血管、調(diào)節(jié)血壓、改善循環(huán)狀態(tài)的作用;通過(guò)抑制局部心肌組織炎性細(xì)胞分泌各種炎癥介質(zhì)因子，降低炎癥損傷程度，如Rho激酶抑制劑法舒地爾對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化中單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)的抑制作用［3］;對(duì)血管緊張素 II(AngiotensinⅡ，Ang II)誘導(dǎo)的心肌纖維化及重構(gòu)具有干預(yù)作用［4］。本研究觀察Rho激酶抑制劑法舒地爾短期治療對(duì)HFPEF患者心臟舒張功能指標(biāo)的干預(yù)作用，旨在明確其在此類心衰患者中應(yīng)用的安全性和有效性。

1 研究對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象 2008-2011年，在我院心內(nèi)科住院的符合入選和排除標(biāo)準(zhǔn)，并確診為射血分?jǐn)?shù)保留(EF＞45%)的心衰患者80例，隨機(jī)分為2組，A組37例，B組43例。以上兩組臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＞0.05，見(jiàn)表1。

表1 兩組入選病例基線資料情況()

表1 兩組入選病例基線資料情況()

注:BMI:體重指數(shù)-body mass index;ACEI:血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑;ARB:血管緊張素II受體阻滯劑

A 組B 組變量t/χ2P(n=37)(n=43)年齡(歲) 52±5.31 54±2.52 t=1.412 P ＞0.05性別(%)男性 22(59.50) 25(58.10) χ2=0.014 P＞0.05女性 15(40.50) 18(41.90)高血壓 22(59.45) 26(60.47) χ2=0.08 P＞0.05收縮壓(mmHg) 137±7.30 140±5.26 t=1.296 P＞0.05舒張壓(mmHg) 82±9.14 79±8.06 t=1.476 P＞0.05 NYHA分級(jí)(%)III級(jí) 16(43.24) 18(41.86) χ2=0.016 P＞0.05 IV級(jí) 21(56.76) 25(58.14)體重指數(shù)(BMI，kg/m2) 29.2±5.83 30.7±4.35 t=0.991 P ＞0.05 Casual因子(%)缺血 8(21.62) 11(25.58) χ2=0.172 P＞0.05吸煙 17(45.95) 21(48.84) χ2=0.067 P＞0.05膽固醇升高 15(40.54) 18(41.86) χ2=0.014 P＞0.05糖尿病 9(24.32) 13(30.23) χ2=0.348 P＞0.05生化指標(biāo)尿素(mmol/L) 8.3±3.92 7.9±4.95 t=0.982 P＞0.05血肌酐(μmol/L) 118.5±49.72 115.2±59.30 t=2.589 P＞0.05鈉(mmol/L) 137.5±4.19 135.3±5.27 t=2.352 P＞0.05鉀(mmol/L) 4.2±0.60 4.5±0.33 t=0.863 P＞0.05藥物應(yīng)用情況(%)ACEI或 ARB 32(86.49) 36(83.72) χ2=0.119 P ＞0.05 β-阻滯劑 29(78.38) 35(81.40) χ2=0.113 P＞0.05醛固酮拮抗劑 15(40.54) 19(44.19) χ2=0.108 P＞0.05他汀類 27(72.97) 29(67.44) χ2=0.290 P＞0.05袢利尿劑 13(35.14) 10(23.26) χ2=1.370 P ＞0.05

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) 左室射血分?jǐn)?shù)＞45%;胸部X片心胸比＜0.5;紐約心功能分級(jí)III～I(xiàn)V(NYHA分級(jí));年齡在45～65歲之間。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 心肌病:擴(kuò)張型心肌病、肥厚型心肌病、限制型心肌病;瓣膜心臟疾病:主動(dòng)脈縮窄、主動(dòng)脈瓣狹窄反流;心包疾病:心包炎、心包積液;慢性阻塞性肺部疾病、肝硬化和腎功能衰竭等;患有其他嚴(yán)重疾病，不愿或不適合參與者。

2 方法

2.1 超聲指標(biāo)測(cè)量方法 選用美國(guó)GE公司Vivid7型高檔彩色超聲心動(dòng)圖儀，探頭頻率為4SMHz，計(jì)算左室射血分?jǐn)?shù)，標(biāo)準(zhǔn)方法測(cè)量心臟心尖四腔，采用 Simpson法，測(cè)3次取平均值;-dp/dtmax的測(cè)量方法為:用二尖瓣反流的下降最大速率進(jìn)行估測(cè)，在二尖瓣反流血流多普勒頻譜的減速支中，每隔22 ms測(cè)量反流速度，用簡(jiǎn)化的伯努利方程換算成壓差PG，然后測(cè)量減速支中每?jī)牲c(diǎn)間的壓差下降速率，然后取最大值。測(cè)出左室最大壓力下降速率(-dp/dtmax)，再測(cè)出該值下降時(shí)的兩點(diǎn)間的壓力差p0，把兩個(gè)數(shù)據(jù)同時(shí)代入此公式T=-p0/(-dp/dtmax)，計(jì)算出左室壓力下降時(shí)間常數(shù)(T)，而與(-dp/dtmax)相比，左室壓力下降時(shí)間常數(shù)(T)更能客觀反映左室舒張功能。

2.2 BNP的測(cè)定方法 所有兩組患者取(禁食12 h，空腹抽血)靜脈血2mL，加入未應(yīng)用其他添加劑的依地酸二鈉鉀(EDTA)抗凝試管中，分別在入院用藥前、治療2周后，測(cè)量患者血清BNP濃度值。測(cè)量方法采用電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定血清BNP濃度值(試劑盒及儀器均來(lái)自美國(guó)羅氏公司ELECSYS2010)，嚴(yán)格依據(jù)試劑說(shuō)明書(shū)來(lái)規(guī)范化操作。

2.3 治療方法 A組給予糾正誘因，單純傳統(tǒng)抗心衰藥物(利尿劑、硝酸酯類、β受體阻滯劑、ACEI/ARB類)對(duì)癥治療，具體劑量以糾正患者癥狀及誘因?yàn)闃?biāo)準(zhǔn);B組在A組藥物治療的基礎(chǔ)上加用法舒地爾。法舒地爾給藥方法:劑量為30 mg/次，2次/d，加入100mL生理鹽水或5%葡萄糖250mL注射液，非同次持續(xù)靜脈滴注30min以上，連續(xù)應(yīng)用14 d，采用即用即配液，暫時(shí)不用時(shí)保存于－80°冰箱，以防失效。法舒地爾制劑均由同一廠家提供，選用同一批次或相鄰批次制劑。

2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn);組間數(shù)值比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，治療前后采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)。由于超聲心動(dòng)圖示左室壓力最大下降速率(-dp/dtmax)及左室壓力下降時(shí)間常數(shù)(T)等參數(shù)均不符合正態(tài)分布，故先用Levene方差齊性檢驗(yàn)，然后進(jìn)行t檢驗(yàn)。均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P≤0.01為有極顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所有數(shù)據(jù)采用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件包處理。

3 結(jié)果

3.1 入院2周后兩組患者NYHA分級(jí)變化情況見(jiàn)表2。

表2 入院2周后兩組患者NYHA分級(jí)變化情況

3.2 出院4周后兩組患者NYHA分級(jí)變化情況 見(jiàn)表3。

表3 出院4周后兩組患者NYHA分級(jí)變化情況

表4 出院6周后兩組患者NYHA分級(jí)變化情況

3.3 兩組治療前，治療2周后BNP值組間、組內(nèi)比較情況 見(jiàn)表5。

3.4 兩組治療前，治療2周后-dp/dtmax值組間、組內(nèi)比較 見(jiàn)表6。

表5 兩組治療前、治療2周后BNP值組間、組內(nèi)比較情況

表6 兩組治療前，治療2周后-dp/dtmax值組間、組內(nèi)比較

3.5 超聲指標(biāo)左室壓力下降時(shí)間常數(shù)(T)治療前后及組間比較 見(jiàn)表7。

表7 超聲指標(biāo)左室壓力下降時(shí)間常數(shù)(T)治療前后及組間比較

4 討論

HFPEF是由于心臟心室舒張功能受損、順應(yīng)性減低，心室壁僵硬度增高，導(dǎo)致心室舒張期血液充盈受損或下降(主要為左心室)，心室舒張末壓力增高，進(jìn)而導(dǎo)致心輸出量減低，加劇血液循環(huán)動(dòng)脈系統(tǒng)的相對(duì)供血不足，最終出現(xiàn)心力衰竭。HFPEF的心臟組織結(jié)構(gòu)特點(diǎn)為:心肌細(xì)胞適應(yīng)不良性肥大、心室壁顯著的增厚(尤以室間隔和左室后壁為著)、心室腔容積大小正常、射血分?jǐn)?shù)保留(EF＞45%)并伴有心室充盈受限。心室壓力、容積超負(fù)荷可能會(huì)影響心臟舒張期的時(shí)間、速率以及心肌松弛的完成［5-6］。HFPEF主要特點(diǎn)是左心室?guī)缀涡螒B(tài)和組織結(jié)構(gòu)的改變，此類病理改變被稱為心臟重構(gòu)(Cardiac remodeling，CR)。心臟重構(gòu)往往發(fā)生于心衰臨床表現(xiàn)出現(xiàn)前(可持續(xù)數(shù)月至數(shù)年)，在出現(xiàn)明顯癥狀后病程仍將持續(xù)進(jìn)展［7］，雖然給予改善乃至最佳藥物強(qiáng)化治療，其病程及臨床表現(xiàn)仍繼續(xù)逐步惡化［8］。

一般認(rèn)為，在HFPEF產(chǎn)生的病理生理機(jī)制中，心臟局部纖維化激活過(guò)程可能作為一種重要的機(jī)制參與其中，纖維化使得心室的僵硬度增加、舒張功能受損、進(jìn)而充盈受限，最后導(dǎo)致心力衰竭的發(fā)生;心肌纖維化為高血壓肥厚性心肌病的標(biāo)志，同時(shí)也是心臟性猝死、室性快速型心律失常及左室舒張功能不全的重要基礎(chǔ)［9］;而心臟纖維化在心肌間質(zhì)則更顯著，正常心肌間質(zhì)中的主要膠原纖維為I型及III型，膠原纖維首先在成纖維細(xì)胞內(nèi)合成前體，然后釋放入細(xì)胞外基質(zhì)，分解為膠原纖維［10］。I型前膠原羧基末端肽(Procollagen type I carboxyterminal peptide，PICP)為I型膠原纖維分解的產(chǎn)物，生理情況下其產(chǎn)生量與釋放入血由肝臟清除量的比值為1∶1，能可靠地反映I型膠原的合成［11-12］;如果該比值增大提示膠原合成增加，其直接結(jié)果是心肌膠原纖維沉積增加，從而為心臟心室壁幾何形態(tài)和力學(xué)特點(diǎn)的改變奠定病理學(xué)基礎(chǔ)。而在舒張功能受損的早期，雖然無(wú)MRI等影像組織學(xué)信號(hào)的改變，但已有膠原纖維代謝異常激活，PICP等膠原代謝血清標(biāo)志物升高。Lopez［13］等研究證實(shí)，HFPEF患者心肌總膠原容積顯著升高。實(shí)驗(yàn)室［14］及臨床［15-17］數(shù)據(jù)表明，心肌纖維化與心室舒張功能異常及心肌僵硬直接相關(guān)，并且針對(duì)降低心室纖維化的治療可改善舒張功能;HFPEF患者心室的僵硬度的增加及順應(yīng)性的下降，勢(shì)必導(dǎo)致心室壁的張力顯著升高，進(jìn)而引起心室壁釋放BNP，同時(shí)引起血清及心肌局部神經(jīng)內(nèi)分泌因子的激活并升高，因此，此類因子在一定程度上可以反映心室壁舒張功能狀態(tài)。BNP濃度的變化與心力衰竭的病情程度變化一致，兩類心力衰竭均有此類改變，即BNP能隨著心功能的改善而下降［18］;心肌細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度膠原組織形成為特點(diǎn)的病理改變，是心室舒張功能惡化并最終導(dǎo)致心衰的病因［19］;心肌纖維化結(jié)果的產(chǎn)生，不僅與刺激膠原合成增加有關(guān)，而且同時(shí)與膠原纖維降解不變或被抑制有關(guān)。而高血壓所致的心肌纖維化，同樣可能為基質(zhì)金屬蛋白酶對(duì)這些膠原分子清除分解不足所致。基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)廣泛參與了細(xì)胞外基質(zhì)的降解［20］，其在心肌細(xì)胞外基質(zhì)尤其是膠原纖維的降解中起重要的作用，其基因表達(dá)的增加及其活性的增強(qiáng)，對(duì)心肌細(xì)胞外基質(zhì)膠原纖維的堆積有著顯著的作用［21-22］;與此同時(shí)，Rho激酶在心肌細(xì)胞及間質(zhì)成纖維細(xì)胞的多種功能中同樣起著重要的作用，如肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架的構(gòu)成和細(xì)胞的粘附遷移［19］。有研究顯示，小分子GTP酶Rho家族和MMPs家族成員對(duì)肌動(dòng)蛋白應(yīng)力纖維及黏著斑的快速聚集均有調(diào)節(jié)作用［23］，而后兩者是細(xì)胞外基質(zhì)降解和細(xì)胞遷移過(guò)程所必備的先決條件［24-25］。佟浩等研究發(fā)現(xiàn)［26］，隨著心肌重塑加重、心功能的受損加重，RhoA、Rho激酶及MMP-3、MMP-9基因表達(dá)顯著增加，且前兩者與后兩者的基因表達(dá)呈正相關(guān)趨勢(shì)，并認(rèn)為RhoA通過(guò)Rho激酶結(jié)合，刺激MMP-3、MMP-9基因表達(dá)引起細(xì)胞外基質(zhì)的結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，進(jìn)而引起心肌重塑和心功能惡化;Rho激酶抑制劑-法舒地爾能抑制Rho信號(hào)分子誘導(dǎo)的通路，通過(guò)抑制應(yīng)力纖維的合成，進(jìn)而抑制心肌組織局部纖維化。有研究顯示，在成年大鼠心肌中，壓力超負(fù)荷可誘導(dǎo)Rho激酶通路的迅速激活，以此推測(cè):有機(jī)械應(yīng)力觸發(fā)的心肌細(xì)胞最初適應(yīng)性改變及其機(jī)制的協(xié)調(diào)中，Rho激酶通路可能起關(guān)鍵作用［27］。

基于以上基礎(chǔ)理論的研究，本研究分別通過(guò)縱向比較A、B兩組入院用藥前、用藥2周后患者的血清BNP值，以及左室壓力下降時(shí)間常數(shù)(T)、左室壓力下降最大速率(-dp/dtmax)等指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)A、B兩組在藥物干預(yù)2周后，在臨床癥狀改善的基礎(chǔ)上，以上指標(biāo)均有顯著的改善;而法舒地爾組對(duì)血清BNP的干預(yù)作用更強(qiáng)，法舒地爾組患者的濃度降低更顯著。相關(guān)指標(biāo)改善表現(xiàn)為，血清BNP值較入院患病時(shí)下降，左室壓力下降時(shí)間常數(shù)(T)縮短;同時(shí)，橫向比較，即傳統(tǒng)藥物治療組與法舒地爾干預(yù)組相比，左室舒張功能超聲指標(biāo)左室壓力下降時(shí)間常數(shù)(T)可以進(jìn)一步縮短，兩組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。雖然加用法舒地爾組與傳統(tǒng)藥物治療組對(duì)兩組患者的左室壓力下降最大速率(-dp/dtmax)值均有改善作用，但兩組之間尚未發(fā)現(xiàn)有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。分析認(rèn)為:由于臨床中實(shí)際測(cè)量的(-dp/dtmax)值為發(fā)生在主動(dòng)脈瓣關(guān)閉稍后時(shí)間的左心室壓力下降最大速率，對(duì)其干擾的因素較多，諸如受左室收縮壓(LVSP)、左室收縮末期容積(LVESV)、主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全(AR)、主動(dòng)脈壓(AP)、回心血量、心率(HR)以及Ca2+在心肌細(xì)胞攝取、結(jié)合等因素的影響，因此，解讀該指標(biāo)時(shí)應(yīng)當(dāng)更加審慎，只能作為部分參考指標(biāo);血清BNP作為一項(xiàng)心力衰竭的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，受體內(nèi)多種體液因子及機(jī)體不同功能狀態(tài)調(diào)節(jié)，此外實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)的誤差同樣應(yīng)考慮在內(nèi)。倘若射血分?jǐn)?shù)保留的心衰中老年患者，傳統(tǒng)藥物最優(yōu)化治療不能得到進(jìn)一步改善的情況下，適當(dāng)應(yīng)用Rho激酶抑制劑，不失為一種較好的選擇。

［1］Burridge K，Wennerberg K.Rho and Rac take center stage［J］.Cell，2004，116(2):167-169.

［2］Takeuchi S，Kawashima S，Rikitake Y，et al.Cerivastatin suppresses lipopolysaccharide-induced ICAM-1expression through inhibition of Rho-GTPase in BAEC［J］.Biochem Biophy Res Commun，2000，269(1):97-102.

［3］趙慧穎，馬小欣，陳冬梅，等.法舒地爾對(duì)大鼠動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中單核細(xì)胞趨化蛋白-1表達(dá)的抑制作用［J］.Chin Microcirc，2009，13:344-347.

［4］汪祥海.Rho激酶在血管緊張素Ⅱ刺激大鼠心肌成纖維細(xì)胞增殖和膠原合成中的作用［J］.中國(guó)病理生理雜志，2007，23(6):1098-1101.

［5］De Hert SG，Gillebert TC，Ten Brorcke PW，et al.Length-dependent regulation of left ventricular function in coronary surgery patients［J］.Anesthesiology，1999，91:379-387.

［6］Leite-Moreira AF，Correia-Pinto J，Gillebert TC，et al.Afterload induced changes in myocardial relaxation:A mechanism for diastolic dysfunction［J］.Cardiovasc Res，1999，43:344-353.

［7］徐全波，樊永平，劉永欣，等.急性心肌梗死后左心室重構(gòu)的研究進(jìn)展［J］.中國(guó)醫(yī)藥，2008，3(2):124-126.

［8］Jessup Mariell，Abraham William T，Chin Marshall H，et al.2009 Focused Update Incorporated into the ACCF/AHA 2005 Guidelines for the Diagnosis and Management of Heart Failure in Adults［J］.JACC，2009，53(15):e7-9.

［9］Ho Carolyn，Lopez Begona，Otavio R，et al.Myocardial fibrosis as an early manifestation of hypertrophic cardiomyopathy［J］.NEJM，2010，363:552-563.

［10］黃斌雄.急性心肌梗死患者血漿II型前膠原氨基末端肽含量的變化［J］.臨床心血管病雜志，2002，18(4):181-182.

［11］Querejeta R，López B，González A，et al.Increased collagen type I synthesis in patients with heart failure of hypertensive origin:relation to myocardial fibrosis［J］.Circulation，2004，110:1263-1268.

［12］Martos Ramom，Baugh John，Ledwidge Mark，et al.Evidence of increased myocardial collagen turnover linked to diastolic dysfunction［J］.Circulation，2007，115:888-895.

［13］López B，González A，Querejeta R，et al.Alteration in the pattern of collagen deposition may contribute to the deterioration of systolic function in hypertensive patients with heart failure［J］.Am Coll Cardiol，2006，48:89-96.

［14］Diez J，Panizo A，Gil MJ，et al.Serum Markers of collagen type I metabolism in spontaneously hypertensive rats:relation to myocardial fibrosis［J］.Circulation，1996，93:1026-1032.

［15］Querejeta R，Lopez B，González A，et al.Increased Collagen Type I Synthesis in Patients with heart failure of Hypertensive Origin Relation to Myocardial Fibrosis［J］.Circulation，2004，110:1263-1268.

［16］Brilla CG，F(xiàn)unk RC，Rupp H，et al.Lisinopril-Mediated regression of myocardial fibrosis in Patients with Hypertensive heart disease［J］.Circulation，2000，102:1388-1393.

［17］Diez J，Querejeta R，Lopez B，et al.Losartan-dependent regression of myocardial fibrosis is associated with reduction of left ventricular chamber stiffness in hypertensive patients［J］.Circulation，2002，105:2512-2517.

［18］Cheng V，Kazanagra R，Garcia A，et al.A rapid bedside test for B-type peptide predicts treatment outcomes in patients admitted for decompensated heart failure:a pilot study［J］.Am Coll Cardiol，2001，37(2):386-391.

［19］Shimokawa H.Rho-kinase as a novel therapeutic target in treatment of cardiovascular disease［J］.Cardiovasc Pharmacol，2002，39:319-327.

［20］吉潔，沈光宇.基質(zhì)金屬蛋白酶9在腦出血中作用的研究進(jìn)展［J］.實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2009，25(24):4244-4245.

［21］田飛，阿麗亞，張新平.基質(zhì)金屬蛋白酶與動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系的研究進(jìn)展［J］.中國(guó)醫(yī)藥，2010，5(11):1101-1102.

［22］戴貴軍，孫建輝，白江濤，等.血清S100A8/A9、MMP-2水平變化與急性冠狀動(dòng)脈綜合征的關(guān)系［J］.實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2010，26(24):4528-4530.

［23］Sounni NE，Noel A.Membrane type-matrix metalloproteinases and tumor progression［J］.Biochimie，2005，87:329-342.

［24］Jaffe AB，Hall A.Rho-GTPases:Biochemistry and biology［J］.Annu Rev Cell Dev Biol，2005，21:247-269.

［25］Vicente-Manzanares M，Webb DJ，Horwitz AR，et al.Cell migration at a glance［J］.Cell Sci，2005，118:4917-4919.

［26］佟浩，張曼.RhoA經(jīng)基質(zhì)金屬蛋白酶-3、-9通路介導(dǎo)心力衰竭大鼠心肌重塑及心功能惡化［J］.解剖學(xué)雜志，2008，31(2):173-176.

［27］Torsoni AS，F(xiàn)onseca PM，Crosara-Alberto DP，et al.Early activation of p160ROCK by pressure overload in rat heart［J］.Am J Physiol Cell Physiol，2003，284:C1411-C1419.