陳東紅，張旭華，吳立華，王玲玲，劉 朔，王笑歌

重癥肺炎是指除了肺炎常見的呼吸系統(tǒng)癥狀外，尚有呼吸衰竭和其他系統(tǒng)明顯受累的表現(xiàn)。重癥肺炎既可發(fā)生于社區(qū)獲得性肺炎，亦可發(fā)生于醫(yī)院獲得性肺炎［1］。利奈唑胺(Linezolid)是應(yīng)用于臨床的新型惡烷酮類抗生素，由于該藥的作用機制獨特，與其他藥物無交叉耐藥性，在臨床對G+球菌感染的治療已顯示出優(yōu)勢［2］。近年來，革蘭陽性球菌成為社區(qū)、院內(nèi)獲得性感染的重要致病菌。本文旨在評價和觀察利奈唑胺治療重癥肺炎的臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 病例資料來源于我科2009年10月17日至2010年12月31日收治的重癥肺炎患者68例，其中男37例，女31例，年齡28～76歲，平均(58.1±14.8)歲。院外獲得性肺炎31例(45.6%，31/68)，院內(nèi)獲得性肺炎37例(54.4%，37/68)。68例重癥肺炎患者中，合并基礎(chǔ)病患者30例(44.1%)，分別為COPD 7例(10.3%)，陳舊腦血管病 10例(14.7%)，高血壓病 9例(13.2%)，冠心病、心衰7例(10.3%)，糖尿病3例(4.4%)，腎功能不全 3例(4.4%)，1例(1.5%)合并肺癌。68例患者隨機分為2組，利奈唑胺治療組35例，萬古霉素對照組33例。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性?；颊咭话阗Y料見表1。

表1 68例重癥肺炎病例一般資料

1.2 病例納入標準 根據(jù)2001年美國胸科學(xué)會對重癥肺炎修改后的定義，主要標準:(1)需要機械通氣。(2)入院48 h內(nèi)病變范圍擴大50%。(3)少尿(每日＜400mL)或非慢性腎衰患者血清肌酐＞177μmol/L。次要標準:(1)呼吸頻率＞30次/min。(2)氧合指數(shù)(PaO2/FiO2)＜250(PaO2單位為mmHg)。(3)病變累及雙肺或多肺。(4)收縮壓＜90mmHg;(5)舒張壓＜60mmHg。符合1條主要標準或2條次要標準即可診斷為重癥肺炎。

1.3 治療方法 均給予吸氧、化痰、營養(yǎng)支持、補液等對癥治療，必要時予呼吸支持，治療組機械通氣3例(8.6%，3/35)，對照組機械通氣 2例(6.1%，2/33)。兩組用藥前均應(yīng)用過其他抗生素，療程3～7 d，感染癥狀、體征無改善。其中頭孢哌酮舒巴坦及頭孢吡肟37例，治療組19例(54.3%，19/35)，對照組 18例(54.5%，18/33);莫西沙星20例，治療組10例(28.6%，10/35)，對照組10例(30.3%，10/33);亞胺培南11例，治療組6例(17.1%，6/35)，對照組5例(15.2%，5/33)。治療組予利奈唑胺(商品名:斯沃，美國輝瑞制藥有限公司)600 mg靜脈滴注，12 h/(次·d)，療程7～14 d。對照組予鹽酸萬古霉素(商品名:穩(wěn)可信，美國禮來公司)，如腎功無異常予500 mg靜脈滴注，8 h/(次·d)，腎功異常者則根據(jù)藥物說明書及內(nèi)生肌酐清除率(Creatinine clearance，CrCl)調(diào)整劑量。CrCl達10～50mL/min時，予以萬古霉素500 mg靜脈滴注，12 h/(次·d)，療程7～14 d。

1.4 觀察項目 ①記錄療程中患者的癥狀、體征變化及出現(xiàn)的不良反應(yīng)。每日復(fù)查實驗室檢查，包括血、尿常規(guī)、便球;肝功、腎功、痰培養(yǎng)、血氣分析、血培養(yǎng)、胸片;分別于治療前及治療結(jié)束后24 h時內(nèi)各檢查1次肺CT。②細菌清除率。治療前及療程結(jié)束時，行痰液細菌學(xué)培養(yǎng):采用自然咳痰法及吸痰器留取痰液標本，標本收集后在30min內(nèi)送檢，培養(yǎng)前在低倍鏡下進行細胞學(xué)篩查，連續(xù)3 d每12 h復(fù)檢一次痰標本，連續(xù)2次培養(yǎng)出同一細菌者為細菌培養(yǎng)陽性。采用全自動細菌鑒定儀行細菌鑒定;NCCLS標準(2002年)［3］判定結(jié)果，計算細菌清除率。③臨床療效。按衛(wèi)生部《抗菌藥物臨床研究指導(dǎo)原則》［4］判定療效。按痊愈+顯效為有效。④不良反應(yīng)。按與藥物有關(guān)、可能有關(guān)、可能無關(guān)、無關(guān)和無法評價5級評定臨床反應(yīng)及化驗異常與藥物之間的關(guān)系，前兩者劃為不良反應(yīng)，統(tǒng)計不良反應(yīng)發(fā)率。

1.5 分析方法 計數(shù)資料應(yīng)用χ2檢驗、t檢驗統(tǒng)計分析，用SPSS13.0統(tǒng)計軟件進行處理，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 兩組有效率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0.05)，見表2。

表2 治療組與對照組臨床療效(例，%)

2.2 顯效時間 臨床癥狀改善及理化檢查好轉(zhuǎn)時間見表3。治療組與對照組顯效時間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。兩組外周血白細胞總數(shù)、PaO2、PaO2/FiO2各指標治療前、后的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)，但組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0.05);而兩組內(nèi)及組間 ALT、AST、BUN、Cr治療前、后的比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。見表4。

表3 治療組與對照組癥狀及理化檢驗改善時間(d)

表4 兩組白細胞、血氣、肝功腎功指標比較()

表4 兩組白細胞、血氣、肝功腎功指標比較()

組別 WBC(×109/L)PaO2(mmHg)PaO2/FiO2(mmHg) ALT(U/L) AST(U/L) BUN(mmol/L)Cr(μmol/L)治療組 治療前 19.4±5.7 48.9±15.1 217.8±34.2 38.1±9.3 34.9±10.4 6.1±3.5 133.1±17.5治療后 8.3±2.4 86.3±10.5 406.3±59.6 40.2±8.5 48.3±13.6 7.2±2.4 126.5±21.3對照組 治療前 18.5±4.9 52.3±13.5 235.3±31.8 30.5±8.2 32.4±9.5 7.7±4.2 124.9±13.2治療后 9.6±1.8 82.4±11.6 398.7±52.1 42.7±9.6 44.6±15.7 10.8±5.1 137.1±25.8 P ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

2.3 細菌清除率 從兩組患者的痰標本中分離到58株致病菌，分別為溶血葡萄球菌24株，肺炎鏈球菌19株，金黃色葡萄球菌13株，屎腸球菌2株。治療組為87.5%(28/32)，對照組細菌清除率為84.6%(22/26)，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0.05)，見表5。

表5 兩組對細菌的清除情況

2.4 不良反應(yīng) 治療組與對照組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為2.8%(1/35)和12.1%(4/33)，兩組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表6。利奈唑胺組1例用藥后血小板下降，用藥第9天血常規(guī)檢查，血小板下降至59×109/L，停藥3 d恢復(fù)至96×109/L，6 d后血小板恢復(fù)至正常，為141×109/L，無出血傾向，其余病例無變化。患者無惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道不良反應(yīng)，無皮膚損害，無因最嚴重副反應(yīng)而中途停藥，未見全血象降低、貧血的患者。

表6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況(例)

3 討論

重癥肺炎是呼吸系統(tǒng)疾病中常見的危重癥，患者多機體抵抗力差，伴有其他基礎(chǔ)疾病，感染控制不佳，可引發(fā)SIRS及MODS，死亡率較高［5］。近年來，重癥肺炎中需氧革蘭陽性菌呈上升趨勢，尤其是在醫(yī)院血行感染中更為明顯［6］，重癥肺炎中MRSA已占革蘭陽性菌的首位，該菌在醫(yī)院內(nèi)可呈散發(fā)或暴發(fā)流行，治療困難，病死率高。本研究中，25例為高齡患者，有嚴重的原發(fā)病如慢性阻塞性肺病、糖尿病、腎衰竭、心衰、惡性腫瘤等，應(yīng)用其他常規(guī)抗菌藥物無效，1例合并肺癌治療無效。25例有基礎(chǔ)病的患者，具有機械通氣、留置導(dǎo)尿、免疫功能低下等多種危險因素，結(jié)合臨床癥狀、肺部影像及痰涂片證實為G+菌肺炎。

利奈唑胺是人工合成的第一個新型惡唑烷酮類抗生素，能全面覆蓋G+菌，阻止細菌70S起始復(fù)合物形成，作用于細菌蛋白合成的起始階段，最終產(chǎn)生抑菌作用［7-10］。由于利奈唑胺結(jié)構(gòu)和作用獨特，尚未出現(xiàn)交叉耐藥的現(xiàn)象［11］。萬古霉素是三環(huán)糖肽類抗生素，其抗菌機制在于阻礙細菌細胞壁的合成，具有抗大多數(shù)革蘭陽性菌的活性。

本組資料顯示，重癥肺炎中，利奈唑胺與萬古霉素治療的有效率、顯效時間及細菌清除率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。兩組臨床療效確切，治療前后比較，血常規(guī)、血氣分析及肺部影像明顯改善，顯示良好的抗菌活性。治療組與對照組比較，臨床療效及顯效時間利奈唑胺優(yōu)于萬古霉素，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，與文獻報道［12-13］一致。但利奈唑胺具有強大的組織穿透性，能快速分布至不同的臟器組織，在肺上皮細胞液中的穿透性高達100%［14］。而萬古霉素在肺組織中穿透性差。目前，已有充分的證據(jù)證明，萬古霉素在肺組織中的濃度非常低。Cruciani報道［15］，在30例患者中，萬古霉素在肺組織中的濃度低于血清中的濃度，VAP患者肺上皮細胞液穿透率為18%。因此，利奈唑胺臨床療效及顯效時間優(yōu)于萬古霉素。利奈唑胺的作用部位和方式獨特，因此，不論是對其有天然或獲得性耐藥特征的陽性細菌，都不易與其他抑制蛋白質(zhì)合成的抗菌藥發(fā)生交叉耐藥性，在體外也不易誘導(dǎo)產(chǎn)生耐藥性［16］。利奈唑胺在體內(nèi)外對引起社區(qū)和院內(nèi)各種感染的陽性細菌具有廣譜抗菌作用，特別對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌［17］、耐萬古霉素腸球菌等微生物有良好的抗菌作用，為治療耐萬古霉素腸球菌感染的惟一藥物。

利奈唑胺注射液藥物不良反應(yīng)發(fā)生率較低，主要表現(xiàn)為腹瀉、惡心、頭痛、嘔吐、味覺改變、口腔念珠菌病、輕度肝功能異常等。不良反應(yīng)多為輕至中度，不影響用藥。本研究兩組間不良反應(yīng)發(fā)生率差異有統(tǒng)計學(xué)意義。治療組用藥對肝功、腎功能無影響。利奈唑胺致1例患者血小板輕微下降，病情治愈停藥后即恢復(fù)至正常;1例患者在腎功能不全(血肌酐186μmol/L)情況下接受利奈唑胺治療，治療結(jié)束后復(fù)查血肌酐無變化;1例患者血肌酐為147μmol/L，治療后血肌酐恢復(fù)正常。而接受萬古霉素治療的1例患者，血肌酐由正常升至253μmol/L，提示萬古霉素有一定的腎毒性。而利奈唑胺無腎毒性，其不經(jīng)過P450代謝，且具有肝、腎雙通道排泄的特點。對于腎功能不全患者，利奈唑胺60%可由肝臟代謝，30%由腎臟代謝，腎功能不全患者及輕中度肝功能損害的患者無需調(diào)整劑量。因此，利奈唑胺腎損害不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于萬古霉素注射液。血小板減少為利奈唑胺最主要的不良反應(yīng)，用藥過程中應(yīng)密切監(jiān)測血小板動態(tài)變化趨勢，必要時采取停藥，加用升血小板藥物等相應(yīng)措施，防止發(fā)生出血。國內(nèi)報道該藥不良反應(yīng)發(fā)生率為15.9%［18］，其中以血小板減少最受關(guān)注。Grau等［19］進行了與利奈唑胺相關(guān)的血小板減少的危險因素研究。納入49例入住ICU的嚴重感染患者，平均療程為14.4 d，有12例患者出現(xiàn)血小板減少(24.5%)，多變量分析提示，基礎(chǔ)血小板水平是血小板減少的獨立危險因素。利奈唑胺的骨髓抑制不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為血小板減少和貧血，骨髓抑制的發(fā)生率可能跟患者的血細胞基礎(chǔ)水平、高齡(＞58歲)、腎功能受損與之前使用過糖肽類藥物有關(guān)，與利奈唑胺療程的關(guān)系尚不清楚［20］。

綜上所述，利奈唑胺與萬古霉素在治療重癥肺炎方面的療效相似，但利奈唑胺的使用相對方便，且耐受性好。在應(yīng)用抗菌藥物前，要了解患者的詳細情況，包括與抗菌藥物有關(guān)的危險因素，如年齡、腎臟疾病、糖尿病、脫水、酸中毒、合并用藥等，合并腎功能不全時，應(yīng)注意調(diào)整萬古霉素劑量，監(jiān)測血樣濃度，以避免腎毒性。利奈唑胺具有抗菌活性強、臨床療效好、起效快及藥物不良反應(yīng)少等優(yōu)點，該藥對多重耐藥革蘭陽性細菌有良好的抗菌活性，且對肝腎功能影響小，是治療重癥肺炎患者的較好選擇。

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