楊海平，趙小強(qiáng)，胡 萌

骨髓增生異常綜合征(MDS)是起源于造血干細(xì) 胞的惡性腫瘤，主要特征為病態(tài)造血和無(wú)效造血，高?；颊呖上虬籽∞D(zhuǎn)化。我們采用三氧化二砷聯(lián)合大劑量維生素C、沙利度胺治療MDS 患者20 例，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料2004 年1 月～2010 年12 月在我院血液科住院的MDS 患者，隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，總結(jié)病歷資料，進(jìn)行回顧性研究。治療組20 例，男11 例，女9 例，中位年齡51(36 ～78)歲;對(duì)照組34 例，男20 例，女14 例，中位年齡53(32 ～80)歲。兩組年齡、性別等經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理無(wú)明顯差異。所有病例經(jīng)骨髓細(xì)胞學(xué)檢查、骨髓活檢確診，行染色體檢查8 例，兩組根據(jù)原始細(xì)胞計(jì)數(shù)分為難治性貧血和難治性貧血伴有環(huán)狀鐵粒幼(RA +RAS)組和難治性貧血伴有原始細(xì)胞過(guò)多(RAEB)組比較治療結(jié)果，未納入慢性粒單核細(xì)胞型白血病和轉(zhuǎn)化中的RAEB(RAEB-T)患者。

1.2 治療方法所有患者均簽署知情同意書(shū)，治療組采用三氧化二砷10 mg/d 加入5%葡萄糖注射液500 mL 中緩慢靜脈滴注，10 ～15 min 后維生素C 5～10 g 靜脈滴注，每周用藥5 d，休息2 d，4 周為1 個(gè)療程，同時(shí)服用沙利度胺100 ～200 mg/d。療程結(jié)束復(fù)查骨髓像，未緩解繼續(xù)下一個(gè)療程。2 個(gè)月后評(píng)估療效，若出現(xiàn)療效或病情穩(wěn)定繼續(xù)應(yīng)用，疾病進(jìn)展改用其他方法治療。對(duì)照組采用雄激素、全反式維甲酸、小劑量化療、干擾素、環(huán)孢素等治療，2 個(gè)月后評(píng)估療效。隨訪時(shí)間1 年。

1.3 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)采用MDS 國(guó)際工作組提出的新療效標(biāo)準(zhǔn)［1］，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、血液學(xué)進(jìn)步、無(wú)效。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法用SPSS 11.5 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，各組間計(jì)數(shù)資料比較采用卡方檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 治療效果RA + RAS 治療組9 例，CR1 例、PR1 例、血液學(xué)進(jìn)步3 例，總有效率55.56%(5/9);RA+RAS 對(duì)照組21 例，CR1 例、PR1 例、血液學(xué)進(jìn)步4 例，總有效率28.57 %(6/21)。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P =0.6879)。RAEB 治療組11例，CR 1 例、PR 2 例、血液學(xué)進(jìn)步5 例，總有效率72.72%(8/11);RAEB 對(duì)照組13 例，CR 0 例、PR 0例、血液學(xué)進(jìn)步2 例，總有效率15.38%(2/3)。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.0111)。

2.2 隨訪情況隨訪1 年，治療組白血病轉(zhuǎn)化、輸血依賴、死亡分別為3、6、3 例，對(duì)照組白血病轉(zhuǎn)化、輸血依賴、死亡分別為5、11、8 例，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.2252)。

2.3 不良反應(yīng)三氧化二砷不良反應(yīng)包括:胃腸道反應(yīng):口腔金屬異味、食欲減退9 例，惡心、嘔吐3例，腹瀉1 例;肝轉(zhuǎn)氨酶升高3 例;神經(jīng)毒性:出現(xiàn)肢端麻木1 例，神經(jīng)癥狀2 例;水腫6 例。沙利度胺不良反應(yīng)以乏力、困倦、便秘、皮膚斑丘疹常見(jiàn)。均經(jīng)保肝、利尿等對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)，所有患者均順利完成治療，無(wú)治療相關(guān)死亡。

3 討論

MDS 多發(fā)生于老年人，雖然異基因造血干細(xì)胞移植和急性髓系白血病樣化療取得一定療效，但由于年齡因素限制了其臨床應(yīng)用。砷劑在90 年代末期被證實(shí)對(duì)白血病細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞有誘導(dǎo)分化、促凋亡和抑制增殖的作用，體外證實(shí)三氧化二砷對(duì)MDSRAEB 細(xì)胞株MUTZ-1 有促凋亡作用，對(duì)其他白血病細(xì)胞株K562、HL60 及NB4 均有誘導(dǎo)凋亡作用［2］。許曉巍［3］等在對(duì)白血病的研究中發(fā)現(xiàn)，隨著三氧化二砷作用濃度的遞增及時(shí)間延長(zhǎng)，細(xì)胞凋亡比例明顯升高;而且在相同濃度和作用時(shí)間下，兩種細(xì)胞的凋亡率接近。劉艷艷等［4］研究發(fā)現(xiàn)，高濃度三氧化二砷可強(qiáng)烈抑制MDS 粒單系祖細(xì)胞生長(zhǎng)，無(wú)論低危和高危組的集落和集叢均顯著減少，與其共同培養(yǎng)5 d 后的骨髓細(xì)胞出現(xiàn)明顯的細(xì)胞凋亡形態(tài)學(xué)改變，且bcl-2 表達(dá)減少，顯示了高濃度三氧化二砷有促細(xì)胞凋亡和抑制粒系生長(zhǎng)的作用。王巍［5］的研究也表明三氧化二砷可誘導(dǎo)MDS 細(xì)胞株MUTZ-1 細(xì)胞的凋亡，為三氧化二砷治療MDS 提供了理論依據(jù)。劉新建［6］等2004 年報(bào)道三氧化二砷是一種治療MDS 的有效藥物，尤其是在RA 的治療中有顯著效果。

沙利度胺能促進(jìn)Th2 型細(xì)胞的生成，抑制干擾素-γ 和腫瘤壞死因子-α 的產(chǎn)生，從而減少骨髓細(xì)胞的凋亡。有研究表明沙利度胺能改善低危MDS 患者白細(xì)胞和紅細(xì)胞減少，降低輸血頻率。Strupp等［7］用沙利度胺治療34 例MDS 患者，總有效率為56%。最新報(bào)道指出，維生素C 通過(guò)減低細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽的濃度來(lái)提高三氧化二砷的療效，可增高M(jìn)DS 細(xì)胞對(duì)三氧化二砷的敏感性，增強(qiáng)治療效果［8］。

本研究方案國(guó)內(nèi)報(bào)道較少，能提高患者生活質(zhì)量，減少血液制品的輸注，尤其適用于原始細(xì)胞增多型MDS 患者。但1 年隨訪結(jié)果提示兩組白血病轉(zhuǎn)化、輸血依賴、死亡率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與MDS 本身的惡性生物學(xué)行為有關(guān)，尚需尋找更合理的聯(lián)合治療方案。

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