王志超，張 博，楊小龍，李瑞芳

柴胡為傘形科多年生草本植物，以根入藥。其性味苦、微寒，歸肝膽實經(jīng)，有疏散退熱、疏肝解郁、升舉陽氣之功效。主治風(fēng)熱感冒、百日咳、肝郁肋痛、風(fēng)疹、瘡毒癤腫等［1］。柴胡的主要活性成分是柴胡皂苷(saikosaponin，SS)。近年來國內(nèi)外許多學(xué)者對SS 進(jìn)行了廣泛深入的研究，發(fā)現(xiàn)其不僅具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗病原體等作用，還可以保護(hù)肝臟、調(diào)節(jié)免疫功能等?，F(xiàn)將SS 防治慢性肝病的機制研究做一綜述，為進(jìn)一步研究、開發(fā)新藥和臨床應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù)。

1 保護(hù)肝細(xì)胞和抑制肝纖維化作用

1.1 抗脂質(zhì)過氧化作用肝臟內(nèi)活性自由基及脂質(zhì)過氧化物可導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷。體外實驗證實SS能促進(jìn)CCl4 誘導(dǎo)肝損傷小鼠肝臟內(nèi)脂質(zhì)代謝，降低過氧化脂質(zhì)含量，血漿中丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶活性以及肝臟中膽固醇和甘油三酯水平降低，提示SS 可以減少氧自由基和其他活性物質(zhì)對肝臟的損害，同時提高細(xì)胞色素P-450 系統(tǒng)或其他毒物結(jié)合酶系統(tǒng)活性，使肝臟對毒物的代謝增強，從而保護(hù)肝臟［2］。

1.2 抑制肝星狀細(xì)胞活化肝纖維化是慢性肝病共有的病理改變，是發(fā)展為肝硬化前的可逆轉(zhuǎn)階段。肝星狀細(xì)胞(HSC)的活化是其發(fā)生發(fā)展的中心環(huán)節(jié)，活化后的HSC 轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞(MFB)，大量合成細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)沉積于肝臟而引起肝纖維化。實驗發(fā)現(xiàn)，加入SS 后，HSC 的DNA 合成降低，3H-脯氨酸摻入量均呈不同程度下降，HSC 內(nèi)I 型膠原含量明顯減少，表明SS 具有直接抑制HSC 活化及其合成ECM 的能力［3，4］。

1.3 對細(xì)胞因子的影響肝纖維化過程中有多種細(xì)胞因子參與，其間相互作用，共同調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖和分化。當(dāng)正向調(diào)節(jié)肝纖維化的細(xì)胞因子失控時，就會發(fā)揮其瀑布式效應(yīng)，導(dǎo)致ECM 過度沉積而形成肝纖維化［5］。其中轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)的作用尤為關(guān)鍵，具有活化HSC，促進(jìn)膠原基因表達(dá)和ECM 合成與沉積的作用，為肝纖維化最重要的起始因子之一［3］。實驗表明，SS 不僅可以抑制HSC 的活化，還可進(jìn)一步抑制其釋放可溶性細(xì)胞因子，如TGF-β1、白細(xì)胞介素(IL)、血小板衍化生長因子(PDGF)和腫瘤壞死因子(TNF)等［7］。此外，SS 可刺激巨噬細(xì)胞分泌白細(xì)胞介素-1(IL-1)，而IL-1 可直接抑制HSC 非膠原蛋白的合成，也可以促進(jìn)成纖維細(xì)胞分泌PGE2，而PGE2能抑制膠原的合成［2］。近期研究表明，SS 抗纖維化機制可能與提高體內(nèi)白細(xì)胞介素10(IL-10)、一氧化氮(NO)水平，降低腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平有關(guān)［7］。

2 抗病毒作用

SSc 單體可明顯降低HBV 轉(zhuǎn)染的人肝癌細(xì)胞中HbeAg 的表達(dá)，HBV-DNA 的復(fù)制也受到有效抑制，同時LDH 釋放率實驗發(fā)現(xiàn)SSc 加入6 d 后仍無明顯細(xì)胞死亡，提示SSc 抗病毒作用不是由細(xì)胞毒引起的。SS 抗病毒作用可阻止乙型肝炎向肝纖維化的轉(zhuǎn)化［3，8］。SS 作為Na+-K+-ATP 酶抑制劑，可引起血糖以及ACTH、醛固酮、加壓素、皮質(zhì)酮等激素明顯升高，加強糖、鹽代謝，同時產(chǎn)生抗炎、抗過敏、抗病毒等多方面效應(yīng)［9］。

3 抗腫瘤作用

3.1 誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡SS 可影響癌細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)凋亡。SSd 對引起細(xì)胞凋亡的受體Fas 和Fas 配體的表達(dá)均有明顯促進(jìn)作用，可引起G1 期細(xì)胞堆積，誘導(dǎo)凋亡發(fā)生［10，11］。此外，SSd 可通過上調(diào)細(xì)胞質(zhì)кβ 抑制蛋白(кβα)水平，下調(diào)細(xì)胞核因子-кB(NF-кB)水平，減少Bcl-XL 表達(dá)抑制細(xì)胞信號傳導(dǎo)［3］。SS 對人HepG2肝癌細(xì)胞的細(xì)胞毒作用是由于激活了半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3 和7，引起多聚二磷酸腺苷-核糖聚合酶(PARP)分裂，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡［12］。

3.2 抑制肝癌細(xì)胞分裂與生長柴胡可抑制人肝癌細(xì)胞的生長，對抗人肝細(xì)胞癌。小柴胡湯水溶液能抑制肝癌KIM-1 細(xì)胞和膽管上皮細(xì)胞癌KMC-1細(xì)胞的增殖，對正常人外周血淋巴細(xì)胞及小鼠正常肝細(xì)胞則沒有影響［12］。給大鼠投予化學(xué)致癌劑后發(fā)現(xiàn)，SSd 治療組血清肝功能指標(biāo)水平下降，癌細(xì)胞分化程度高，異型性低，腫瘤發(fā)生延緩［13］。

3.3 控制腫瘤轉(zhuǎn)移作為各種前列腺素合成的關(guān)鍵酶，環(huán)氧合酶-2(COX-2)在體內(nèi)的表達(dá)與前列腺素合成調(diào)節(jié)密切相關(guān)。COX-2 可誘導(dǎo)腫瘤血管的生成，參與肝癌的發(fā)生、發(fā)展、浸潤及轉(zhuǎn)移。實驗表明，SSd 在抑制人肝癌細(xì)胞SSMC－7721 增殖并誘導(dǎo)凋亡的同時還能明顯下調(diào)腫瘤細(xì)胞COX-2 mRNA 和蛋白質(zhì)表達(dá)水平，降低COX-2 活性而起到抑制腫瘤作用［12］。張豐華［14］等通過給予荷瘤小鼠小劑量小柴胡湯發(fā)現(xiàn)，給藥組較對照組腫瘤血管密度明顯下降，瘤體內(nèi)血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)表達(dá)下降，抗瘤率提高，提示小柴胡湯可通過下調(diào)VEGF 的表達(dá)抑制腫瘤血管生成而抑制腫瘤，并且呈一定的劑量依賴關(guān)系。

4 抗炎作用

SS 具有明顯的抗炎作用，其中SSd 抗炎作用最強，它對炎癥的多個環(huán)節(jié)，包括炎性滲出、毛細(xì)血管通透性升高、炎癥介質(zhì)釋放、白細(xì)胞游走和結(jié)締組織增生等均有抑制作用［15］。SS 抗炎作用的藥理基礎(chǔ)在于它的皂苷元部分，苷元基本母核中環(huán)氧齊墩果烯骨架及4 位碳原子上的側(cè)鏈-CHOH 在抗炎功效上起著重要作用［16］。SS 的抗炎作用可用于肝纖維化的預(yù)防和治療。

5 免疫調(diào)節(jié)作用

SS 具有免疫調(diào)節(jié)作用，腹腔內(nèi)注射SS 可以增加實驗小鼠胸腺和脾臟的重量，引起腹膜巨噬細(xì)胞顯著聚集，激活其吞噬功能，并通過刺激B、T 淋巴細(xì)胞參與機體免疫調(diào)節(jié)，增強機體非特異性和特異性免疫反應(yīng)［9］。馬春玲［17］等采用刀豆素A(ConA)刺激活化小鼠脾淋巴細(xì)胞和腹腔巨噬細(xì)胞，觀察南柴胡提取成分對小鼠免疫功能的調(diào)節(jié)作用時發(fā)現(xiàn)南柴胡提取成分對小鼠的脾淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化能力、IL－2 誘生水平以及腹腔巨噬細(xì)胞TNF 誘生水平均有上調(diào)作用，且存在量效相關(guān)性，表明南柴胡提取成分對小鼠免疫功能有增強作用。

綜上所述，SS 具有多種生物活性和藥理作用，可通過保護(hù)肝細(xì)胞、抑制肝纖維化、抗病毒、抗腫瘤、抗炎和增強免疫等途徑發(fā)揮防治肝病作用。通過對SS藥學(xué)、藥理學(xué)等方面更深入的研究，進(jìn)一步闡明其有效成分藥理作用及分子作用機制，指導(dǎo)更有效新藥的設(shè)計與合成，更好地應(yīng)用于臨床，為人類健康水平和生活質(zhì)量提高做出貢獻(xiàn)。

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