倪蓮芳 劉新民 高莉

吉非替尼是一種口服的表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor, EGFR-TKI），能與三磷酸腺苷（adenosine triphosphate, ATP）競爭酪氨酸激酶結構域中的ATP結合位點，抑制其磷酸化，從而阻斷腫瘤細胞信號傳導通路，抑制腫瘤細胞的生長、轉移。作為第一個用于晚期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）治療的分子靶向藥物，吉非替尼在亞裔、女性、非吸煙、腺癌等優(yōu)勢人群中的作用已經(jīng)多個國際多中心臨床試驗證實。因其應用方便，副作用相對較小，對優(yōu)勢人群尤其是EGFR基因突變?nèi)巳旱挠行矢?，得到廣大醫(yī)生和NSCLC患者的認可。然而，隨著臨床的廣泛應用，吉非替尼少見但極其嚴重的副作用急性肺損傷（acute lung injury, ALI）逐漸引起關注?，F(xiàn)報道1例應用吉非替尼出現(xiàn)ALI的病例，以提高臨床醫(yī)生的認識。

1 臨床資料

患者，男性，76歲，主訴發(fā)現(xiàn)肺部陰影2個月于2009年8月入院。2個月前患者因活動后氣短于外院查CT肺血管成像（CT pulmonary angiography, CTPA）時發(fā)現(xiàn)左上肺團塊影，1個月前查PET-CT提示左肺上葉尖段高代謝活性結節(jié)，考慮惡性病變。1個月前開始出現(xiàn)低熱、四肢水腫癥狀，4年來體重下降15 kg。病程中無盜汗、胸痛、咯血癥狀，無寵物、鳥類接觸史。既往：慢性阻塞性肺病史20余年，吸煙40余年，20支/天。入院體檢：T 38oC，P 92次/分，R 18次/分，BP 120/60 mmHg。神志清，淺表淋巴結未及腫大，頸靜脈怒張，桶狀胸，雙側語顫減弱，左下肺叩診濁音，左下肺呼吸音低，雙肺未聞及明顯干、濕啰音，心界不大，心律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音。腹部查體無異常，四肢可凹性水腫，雙側對稱?？梢婅茽钪?。

入院后給予抗感染治療，查血常規(guī)：WBC 6.01×109/L，NE 76.2%，HGB 104 g/L，PLT 272×109/L。尿便常規(guī)正常。肝腎功能無明顯異常，ESR 66 mm/h，動脈血氣（FiO221%）PH7.484，PCO234 mmHg，PO268.2 mmHg。胸部增強CT（圖1A，圖1B）：左肺上葉尖后段不規(guī)則軟組織密度占位，大小約4.8 cm ×4.5 cm×4.9 cm，病灶淺分葉，邊緣不規(guī)則，與胸膜寬基底相連，平掃Ct值36 Hu，增強及延遲后Ct值71 Hu、70 Hu，強化不均勻，伴遠段阻塞性肺炎，考慮周圍型肺癌可能大；雙肺慢支肺氣腫改變，左下胸膜增厚，左側少量胸腔積液。行CT引導下經(jīng)皮肺穿刺，肺活檢病理報告：左肺上葉穿刺少許肺組織，其內(nèi)可見中分化腺癌浸潤。全身淺表淋巴結B超示雙側腹股溝多發(fā)腫大淋巴結，呈靶環(huán)狀。骨掃描：四肢長骨皮質血運豐富，代謝旺盛灶，結合臨床符合肺性骨病表現(xiàn)，考慮腫瘤分期Ib期，T2aN0M0。肺功能：通氣功能嚴重減退屬阻塞型障礙，F(xiàn)EV1 46%，F(xiàn)EV1/FVC 42.46%，彌散功能嚴重減退，TLCO占預計值26.9%，TLCO/VA占預計值32.8%。心臟彩超：左心室整體收縮功能正常，LVEF＞50%（simpson法）。

經(jīng)積極抗感染治療后，患者體溫正常，喘憋有所好轉，但一般情況差，肺功能嚴重減退，圍手術期風險大，家屬不同意手術治療?；颊唧w能狀態(tài)評分（performance status, PS）3分，化療耐受性差，獲益可能性小，與患者家屬商議后同意行靶向藥物治療（因活檢肺組織少，未行EGFR基因突變檢測）。患者于9月11日（圖2A）始予吉非替尼（易瑞沙）250 mg/d口服。9月15日出現(xiàn)高熱、喘憋，體溫38oC-39.4oC，血氣（FiO221%）PH7.48，PCO230.8 mmHg，PO257.9 mmHg。9月17日血常規(guī)：WBC 11.27×109/L，NE 82.6%，HB 104 g/L，PLT 258×109/L，胸片（圖2B）示右上肺大片滲出，考慮不排除感染。予哌拉西林舒巴坦（一君）（9月17日-9月22日）抗感染無效，改用美羅培南（美平）（9月22日開始）聯(lián)合替考拉寧（他格施）（9月24日開始）抗感染治療，病情無明顯好轉。9月23日肺CT（圖1C，圖1D）示左上葉軟組織腫塊較前增大，右肺上葉間質病變伴滲出。痰培養(yǎng)陰性，降鈣素原陰性，真菌G、G-M試驗陰性，考慮不除外易瑞沙致急性肺損傷。于9月23日停用易瑞沙，繼續(xù)抗感染治療。因患者一般情況差，患者及家屬不同意行氣管鏡檢查以明確病因。9月27日胸片（圖2C）示右肺上葉后段大片狀影，提示病變?nèi)赃M展，遂予甲基強的松龍80 mg/d靜滴。次日體溫正常，右肺啰音減少，動脈血氣（FiO221%）PH7.471，PCO237.7 mmHg，PO263.5 mmHg。9月30日胸片（圖2D）示右上葉后段大片狀影明顯吸收并密度減低，1周后（10月4日）改為強的松龍40 mg/d口服，每周減量5 mg，胸片提示右上葉后段大片狀影基本吸收。

2 討論

NSCLC約占肺癌總數(shù)的80%，由于缺乏有效的早期診斷方法，70%-80%的肺癌患者就診時已為晚期，失去根治性手術切除機會。而針對晚期NSCLC，化療新藥的療效似已達到平臺期。分子靶向藥物的出現(xiàn)為肺癌的治療帶來了新的希望和手段，以吉非替尼（易瑞沙）和厄羅替尼（特羅凱）為代表的TKI是目前被多國批準并被廣泛應用于進展或難治性NSCLC的小分子靶向藥物。事實上，對于不能耐受手術、放化療的老年肺癌患者，靶向治療常是適用的抗腫瘤方案。

圖1 應用吉非替尼前后肺CT變化。A和B：吉非替尼治療前，左肺上葉尖后段不規(guī)則軟組織占位；C和D：吉非替尼治療后，右肺上葉間質病變伴滲出。Fig 1 Chest CT scan results comparison before and after gefitinib therapy. A and B: before gefitinib therapy; C and D:after gefitinib therapy.

圖2 用吉非替尼前后及用激素前后胸片變化。A：吉非替尼治療前，左上肺團塊影；B和C：吉非替尼治療后，右上肺滲出；D：糖皮質激素治療后，右上肺滲出明顯吸收。Fig 2 Chest X-ray results comparison before and after gefitinib or glucocorticoids therapy. A: before gefitinib therapy; B and C: after gefitinib therapy; D: after glucocorticoids therapy.

吉非替尼于2002年首先在日本上市，2005年在中國上市，獲批用于治療既往接受過化療的局部晚期或轉移性NSCLC。最常見的不良反應為腹瀉、皮疹、瘙癢、皮膚干燥和痤瘡，一般發(fā)生于服藥后1個月內(nèi)，通常是可逆的[1]。隨著臨床的廣泛應用，吉非替尼導致的肺損傷逐漸引起關注。日本學者Okamoto等[2]報道了首例因服用吉非替尼而導致嚴重間質性肺炎死亡的病例?；颊呓o藥8天后即出現(xiàn)呼吸困難，盡管給予大劑量類固醇激素治療，仍然在給藥13天后死亡。在日本吉非替尼引發(fā)間質性肺?。╥nterstitial lung disease, ILD）的發(fā)生率較高，文獻[3]報道發(fā)生率為3.2%-5.8%。在美國，接受吉非替尼治療的患者ILD的發(fā)生率約為1%[4]。國內(nèi)對于吉非替尼引發(fā)的ILD僅有個案報道，沒有發(fā)病率的統(tǒng)計[5]。吉非替尼引發(fā)的ILD一旦發(fā)生，危險性大、死亡率高。文獻[3]報道日本吉非替尼引發(fā)ILD的死亡率在30%-60%。

吉非替尼導致ALI的機制尚不明確。有專家[6]推測是因為對EGFR的抑制作用妨礙了肺部損傷的正常修復，從而加重了肺部損傷，并使免疫炎癥反應失控，導致ALI的發(fā)生。也有報道[7]認為氧化應激參與了間質病的發(fā)生，研究發(fā)現(xiàn)吉非替尼引起的ILD患者血清中硫氧還蛋白水平增高，但具體機制還有待進一步研究。多項研究進行的多因素分析提示男性、既往有肺纖維化、PS評分差、有放療史是ALI發(fā)生的獨立影響因素[3]，這可以為臨床制定治療決策提供一些參考。

吉非替尼引起的ALI的臨床表現(xiàn)與其它急性肺損傷類似。一般在用藥后4周內(nèi)出現(xiàn)，表現(xiàn)為活動后氣短、干咳，伴或不伴發(fā)熱，停藥后病情仍可進展。影像學表現(xiàn)為彌漫性間質病變或磨玻璃樣改變。病理提示彌漫性肺泡損傷，肺泡上皮腫脹，肺泡間隔增厚，伴淋巴細胞、中性粒細胞、嗜酸性粒細胞浸潤，伴或不伴透明膜形成。病原學檢查陰性。血清學上可有LDH、KL-6、SP-D、SP-A升高。吉非替尼引起的ALI的治療首先是停藥，一般需要應用糖皮質激素，文獻報道[8]一般用甲基強的松龍靜脈點滴1 g/d，連續(xù)應用3天，繼以強的松龍60 mg/d口服，每周減量10 mg，直至減停。一般數(shù)日內(nèi)癥狀緩解，血氣、影像學可以得到改善，表現(xiàn)為嗜酸細胞性肺炎者停藥后即可好轉[9]。本文病例在出現(xiàn)肺損傷給予停藥后病情仍進展，給予甲基強的松龍靜脈點滴80 mg/d，連續(xù)應用1周后影像學明顯好轉。可見，在激素的用量上可根據(jù)臨床情況確定，以減少大量激素所帶來的副作用。

對于很多晚期NSCLC患者，尤其是放化療不能耐受或失效者，靶向治療可能是唯一的抗腫瘤治療方案，即使出現(xiàn)了嚴重的副作用，在對癥處理好轉后，仍存在進一步抗腫瘤治療的問題。關于肺損傷后的再次用藥，文獻報道不多。Takamochi等[10]報道了1例56歲男性，肺腺癌IIIb期，吸煙，術后輔助化療（卡鉑+紫杉醇）2周期，17個月后出現(xiàn)全身（肺、骨、腦）轉移，改用吉非替尼250 mg/d+全腦照射，14天后影像學提示腫瘤明顯好轉。但用藥至45天，患者出現(xiàn)乏力、氣短，影像學提示間質性肺浸潤，考慮吉非替尼導致的ILD，予停藥，并用甲基強的松龍1 g/d靜滴，連續(xù)3天，后改為50 mg/d，每周減10 mg，1月后ILD好轉。停藥5月后腫瘤進展，再次用吉非替尼125 mg/d治療仍有效，未再出現(xiàn)ILD。而Suzuki等[11]則報道1例再次用藥后出現(xiàn)更嚴重ILD的病例?；颊邽?9歲男性，肺腺癌IV期，吸煙，PS為1分，卡鉑+紫杉醇一線化療失敗，改用吉非替尼250 mg/d二線治療，用藥后惡性胸水及血CEA均有改善，但23天后出現(xiàn)高熱、氣短，影像學提示ILD，停藥并使用甲基強的松龍后ILD好轉。但1月后腫瘤進展，再次用吉非替尼250 mg/d治療，連用1周，歇2周，仍有效，第3個循環(huán)時再次出現(xiàn)ILD，且較前更重，但激素治療仍有效。如何預測是否會再出現(xiàn)ILD，目前尚不清楚，需要有更多的臨床觀察來得出更進一步的結論。因此，筆者認為，當病情需要再次用藥的時候，須充分與患者及家屬交代再次發(fā)生ILD的可能性，否則應避免再次應用。

綜上所述，吉非替尼引起的ALI一旦發(fā)生，往往較兇險，病死率高，應引起廣大臨床醫(yī)生的重視。對于門診處方吉非替尼，則應充分向患者交代風險，一旦出現(xiàn)相關呼吸系統(tǒng)癥狀，立即就醫(yī)，及時行影像學檢查，以期早期發(fā)現(xiàn)、診斷和及時處理，以減少死亡率。