李曉明 丁洪勇 山東新華醫(yī)療器械股份有限公司 （淄博 255086）

在無菌藥品的生產過程中，滅菌是一個非常重要的環(huán)節(jié)。在新版GMP附錄1：無菌藥品中所涉及的關于滅菌的要求很多，在此，筆者結合自己在工作過程中積累的經驗，就附錄中所涉及滅菌的條款談一下自己的理解，與大家分享、商榷。

? 第十四條 高污染風險的操作宜在隔離操作器中完成。隔離操作器及其所處環(huán)境的設計，應當能夠保證相應區(qū)域空氣的質量達到設定標準。傳輸裝置可設計成單門或雙門，也可是同滅菌設備相連的全密封系統(tǒng)。

理解：滅菌器卸載端在某些環(huán)境下應考慮采用隔離裝置對接，對滅菌后的物品在A級潔凈區(qū)下操作或者轉移。

? 第二十九條 無菌生產的A/B級潔凈區(qū)內禁止設置水池和地漏。在其它潔凈區(qū)內，水池或地漏應當有適當的設計、布局和維護，并安裝易于清潔且?guī)в锌諝庾钄喙δ艿难b置以防倒灌。同外部排水系統(tǒng)的連接方式應當能夠防止微生物的侵入。

理解：對滅菌器冷凝水的排放方式和連接應考慮防止外界微生物的侵入，防止二次污染的風險 。

? 第三十一條 氣鎖間兩側的門不得同時打開?？刹捎眠B鎖系統(tǒng)或光學或（和）聲學的報警系統(tǒng)防止兩側的門同時打開。

理解：對于穿墻式滅菌器應考慮密封，保證不同級別房間的隔離；考慮雙門的互鎖和外罩的密封。

? 第三十二條 當使用或生產某些致病性、劇毒、放射性或活病毒、活細菌的物料與產品時，空氣凈化系統(tǒng)的送風和壓差應當適當調整，防止有害物質外溢。必要時，生產操作的設備及該區(qū)域的排風應當作去污染處理（如排風口安裝過濾器）。

理解：此類滅菌設備的選擇應該適當，特別是向外界排放的氣和水要保證無污染，若用戶無集中處理的方式，則滅菌器應設計相應處理裝置。

? 第三十七條 生產設備及輔助裝置的設計和安裝，應當盡可能便于在潔凈區(qū)外進行操作、保養(yǎng)和維修。需滅菌的設備應當盡可能在完全裝配后進行滅菌。

理解：應考慮滅菌設備上的呼吸器選型、維護、更換等。

? 第四十二條 進入無菌生產區(qū)的生產用氣體（如壓縮空氣、氮氣，但不包括可燃性氣體）均應經過除菌過濾，應當定期檢查除菌過濾器和呼吸過濾器的完整性。

理解：應考慮滅菌設備上呼吸器的選擇和定期處理。

? 第五十九條 無菌生產所用的包裝材料、容器、設備和任何其它物品都應當滅菌，并通過雙扉滅菌柜進入無菌生產區(qū)，或以其它方式進入無菌生產區(qū)，但應當避免引入污染。

理解：最好的辦法是將能滅菌的必須通過滅菌才能進入無菌生產區(qū)。

? 第六十條 除另有規(guī)定外，無菌藥品批次劃分的原則：

（一）大（?。┤萘孔⑸鋭┮酝慌湟汗拮罱K一次配制的藥液所生產的均質產品為一批；同一批產品如用不同的滅菌設備或同一滅菌設備分次滅菌的，應當可以追溯；

理解：滅菌器的過程記錄功能應設置合理，可以方便輸入不同類型的批號?？梢愿鶕栠M行滅菌記錄追溯查詢，并且記錄數據要能長期保存。

? 第六十一條 無菌藥品應當盡可能采用加熱方式進行最終滅菌，最終滅菌產品中的微生物存活概率（即無菌保證水平，SAL）不得高于10-6。采用濕熱滅菌方法進行最終滅菌的，通常標準滅菌時間F0值應當大于8分鐘，流通蒸汽處理不屬于最終滅菌。

對熱不穩(wěn)定的產品，可采用無菌生產操作或過濾除菌的替代方法。

理解：無菌藥品優(yōu)先選擇最終滅菌。

? 第六十三條 任何滅菌工藝在投入使用前，必須采用物理檢測手段和生物指示劑，驗證其對產品或物品的適用性及所有部位達到了滅菌效果。

理解：滅菌設備應通過溫度分布檢測和挑戰(zhàn)性實驗進行驗證。

? 第六十四條 應當定期對滅菌工藝的有效性進行再驗證（每年至少一次）。設備重大變更后，須進行再驗證。應當保存再驗證記錄。

理解：設備重大變更如：設備管路等改造；設備變動位置；滅菌工藝參數的改變；裝載方式的改變；溫度探頭的改變等，都應該進行再驗證。

? 第六十八條 應當有明確區(qū)分已滅菌產品和待滅菌產品的方法。每一車（盤或其它裝載設備）產品或物料均應貼簽，清晰地注明品名、批號并標明是否已經滅菌。必要時，可用濕熱滅菌指示帶加以區(qū)分。

理解：通過物理方法或者化學方法進行區(qū)分已滅菌和待滅菌物品，蒸汽滅菌很多采用指示帶進行區(qū)分。

? 第七十條 熱力滅菌通常有濕熱滅菌和干熱滅菌，應當符合以下要求：

所得到的多元線性回歸模型的R2達到0.9990，這說明回歸模型的擬合優(yōu)度很高，可以初步判定模型具有一定的可靠性，但這只是一個較為模糊的判斷，需要從統(tǒng)計學方面進行進一步的檢驗分析，才能判斷模型的可靠性與適用性。因此，需對該模型進行顯著性檢驗，結果如表5所示。

（一）在驗證和生產過程中，用于監(jiān)測或記錄的溫度探頭與用于控制的溫度探頭應當分別設置，設置的位置應當通過驗證確定。每次滅菌均應記錄滅菌過程的時間-溫度曲線。

理解：用于檢測和記錄的溫度探頭應當分別設置，目前很多設備采用雙芯探頭，分別連接到控制系統(tǒng)和記錄系統(tǒng)，這樣便于對比兩個系統(tǒng)對同一測量點測量結果，有利于及時發(fā)現測量誤差，提高滅菌溫度測量的可靠性和準確性；應記錄滅菌過程的時間-溫度曲線，目前很多設備通過記錄儀記錄滅菌過程的時間-溫度曲線。

采用自控和監(jiān)測系統(tǒng)的，應當經過驗證，保證符合關鍵工藝的要求。自控和監(jiān)測系統(tǒng)應當能夠記錄系統(tǒng)以及工藝運行過程中出現的故障，并有操作人員監(jiān)控。應當定期將獨立的溫度顯示器的讀數與滅菌過程中記錄獲得的圖譜進行對照。

理解：按照GAMP5規(guī)范對控制系統(tǒng)進行驗證，確?？刂葡到y(tǒng)符合關鍵工藝要求，同時提供文檔化的證據來證明。運行記錄最好符合21CFR part11的電子簽名和電子記錄要求，這在歐美發(fā)達國家已廣泛采用，既方便記錄的存檔、查詢，又能保證記錄的真實、可信和安全。定期將獨立的溫度顯示器的讀數與滅菌過程中記錄獲得的圖譜進行對照，目的也是為了及時發(fā)現過程中可能出現的偏差，最大限度降低風險。

（二）可使用化學或生物指示劑監(jiān)控滅菌工藝，但不得替代物理測試。

理解：例如濕熱滅菌器中的BD測試、生物指示劑等方法測試，物理測試為溫度分布的檢測。

（三）應當監(jiān)測每種裝載方式所需升溫時間，且從所有被滅菌產品或物品達到設定的滅菌溫度后開始計算滅菌時間。

（四）應當有措施防止已滅菌產品或物品在冷卻過程中被污染。除非能證明生產過程中可剔除任何滲漏的產品或物品，任何與產品或物品相接觸的冷卻用介質（液體或氣體）應當經過滅菌或除菌處理。

理解：盡量防止二次污染；脈動真空滅菌器、水浴滅菌器等應考慮內室補氣的無菌處理；安瓿滅菌器應考慮清洗水的無菌處理等。

? 第七十一條 濕熱滅菌應當符合以下要求：

（一）濕熱滅菌工藝監(jiān)測的參數應當包括滅菌時間、溫度或壓力。

腔室底部裝有排水口的滅菌柜，必要時應當測定并記錄該點在滅菌全過程中的溫度數據。滅菌工藝中包括抽真空操作的，應當定期對腔室作檢漏測試。

理解：有真空功能的滅菌器應定期檢測其氣密性，目的保證滅菌效果，標準為每分鐘壓力變化值小于0.13KPa。

（二）除已密封的產品外，被滅菌物品應當用合適的材料適當包扎，所用材料及包扎方式應當有利于空氣排放、蒸汽穿透并在滅菌后能防止污染。在規(guī)定的溫度和時間內，被滅菌物品所有部位均應與滅菌介質充分接觸。

理解：現很多采用呼吸袋包裝被滅菌物品，在呼吸袋上設有化學指示劑，能夠通過物理變化區(qū)分未滅菌和已滅菌。

新版GMP相比98版GMP，在內容上作了大幅度修訂，達到了國際GMP的基本水平，表達了中國醫(yī)藥產業(yè)尋求發(fā)展、參與國際化競爭的愿望。目前，新版GMP已經頒布實施，各制藥企業(yè)和制藥設備供應商應，切實的按照規(guī)范的要求去做，靈活運用于生產質量管理中，將質量問題和質量風險降到最低。

［1］藥品生產質量管理規(guī)范 1998版；

［2］藥品生產質量管理規(guī)范 2011版；

［3］GAMP5（良好自動化生產實踐指南第5版）；

［4］美國聯邦法規(guī)第11部第21條—電子記錄，電子簽名；