王軍 徐陽(yáng) 矯浩然

國(guó)際糖尿病聯(lián)盟預(yù)計(jì)到2025年全球糖尿病患者將上升到3.80億，隨之糖尿病血管病變的發(fā)病率也逐年攀升，在中國(guó)約60%～70%的糖尿病患者直接死于血管病變[1]。糖尿病大血管病變是糖尿病常見的慢性并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量，是造成患者傷殘與死亡的重要原因?！吨袊?guó)糖尿病防治指南》明確指出：糖尿病大血管病變的患病率較前顯著增多，已經(jīng)成為中國(guó)糖尿病發(fā)病率和致死率最高、危害最大的慢性并發(fā)癥[2]。

1 血管纖維化是糖尿病大血管病變機(jī)理研究的新突破口

糖尿病大血管病變是一個(gè)復(fù)雜的多因素疾病，目前研究多認(rèn)為糖尿病性大血管病變主要為大中血管動(dòng)脈粥樣硬化，在病理改變上與非糖尿病性動(dòng)脈硬化性閉塞相似：血管病變的早期，病理改變?yōu)閮?nèi)膜、中層厚度增加，管腔狹窄，管壁順應(yīng)性降低，內(nèi)膜粥樣斑塊形成，導(dǎo)致管腔狹窄、閉塞，產(chǎn)生動(dòng)脈缺血臨床癥狀。

張庚揚(yáng)等[3]從纖維沉積角度揭示糖尿病患者血管病變的機(jī)理發(fā)現(xiàn)：糖尿病患者截肢標(biāo)本中，血管病變是以內(nèi)膜纖維性增厚為主，僅有極少部分患者出現(xiàn)粥樣硬化斑塊，而脂質(zhì)沉積特點(diǎn)與單純動(dòng)脈硬化并不相同，纖維成分所占比例大，在電鏡下也看到相同結(jié)果。國(guó)外亦有研究發(fā)現(xiàn)血管壁處氧化應(yīng)激能夠引起低密度脂蛋白的氧化修飾，糖尿病患者長(zhǎng)期處于高血糖狀態(tài)，使各類血脂發(fā)生不同程度的糖化，而糖化又會(huì)加速脂蛋白的氧化，脂質(zhì)過氧化物的增加能導(dǎo)致血管纖維化。高血糖與高血脂的毒性作用、蛋白質(zhì)非酶糖基化、內(nèi)皮功能障礙等因素共同作用于血管壁，導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞增殖，膠原過度表達(dá)，高糖誘導(dǎo)的過度表達(dá)與血管纖維化、硬化高度相關(guān)[4]。因此，從纖維沉積的角度著手，探討其病變機(jī)理成為糖尿病大血管病變機(jī)理研究的新突破口。

組織、器官的纖維化是一個(gè)涉及細(xì)胞、細(xì)胞因子、細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)及其降解酶類等多個(gè)復(fù)雜因素的病理生理過程。各組織器官纖維化的共同機(jī)制、病理特征均與細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的合成與降解失衡相關(guān)。纖維化的過程中，細(xì)胞外基質(zhì)的合成不斷增加、解逐步減少，從而導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)在間質(zhì)增多，引起纖維化[5]。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)對(duì)于基質(zhì)蛋白聚集和膠原沉積具有重要作用：TGF-β在細(xì)胞外基質(zhì)沉積過程中在減少基質(zhì)降解酶及增加降解抑制劑合成的同時(shí)，還促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖，在多種組織器官纖維化發(fā)展中起關(guān)鍵作用[6]。血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)能刺激纖維細(xì)胞分裂和增殖，并促進(jìn)肌纖維母細(xì)胞產(chǎn)生I 型及Ⅲ 型膠原。胰島素生長(zhǎng)因子(IGFs)能刺激成纖維細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)膠原合成。膠原蛋白的生成最終是在基因水平上調(diào)控的，對(duì)膠原基因及其表達(dá)調(diào)控研究可以更好地理解組織、器官的纖維化形成[7-8]。組織器官纖維化的基礎(chǔ)是以膠原蛋白為主的細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的合成與降解失衡，導(dǎo)致ECM的過度沉積的復(fù)雜病理生理過程[9]。

2活血化瘀中藥對(duì)糖尿病大血管纖維化的干預(yù)研究

中醫(yī)認(rèn)為瘀血是糖尿病及其血管并發(fā)癥的重要病理基礎(chǔ)，活血化瘀是治療糖尿病血管并發(fā)癥的常用大法；眾多醫(yī)家認(rèn)為血行不暢，瘀血阻滯是纖維化發(fā)病的主要和初起病機(jī)。有研究認(rèn)為活血化瘀藥逆轉(zhuǎn)纖維化的作用機(jī)制是多靶點(diǎn)的，可以通過調(diào)控某些基因的表達(dá)減少組織內(nèi)膠原纖維的沉積或促進(jìn)膠原纖維的降解[10]。

蓄血證的臨床表現(xiàn)各異，涉及病種很多，但多認(rèn)為蓄血證的形成與血管內(nèi)皮損傷密切相關(guān)。桃核承氣湯方出自張仲景《傷寒論》主治蓄血證，有破血逐瘀、清熱潤(rùn)燥之功。桃核承氣湯由大黃、桃仁、桂枝、芒硝、甘草組成。大黃化學(xué)成分復(fù)雜，其中蒽苷為最主要成分，具有抑制血小板聚集、降低膠原含量、抑制TGF-β1的表達(dá)及抗纖維化的作用。桃核承氣湯可以通過增強(qiáng)超氧化物歧化酶(SOD)的含量和抑制一氧化氮合酶(NOS)的基因表達(dá)，增強(qiáng)抗自由基的作用，起到保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞的作用[11]，也可以通過改善內(nèi)毒素血癥異常血液流變學(xué)的變化，使抗凝血酶原時(shí)間和部分凝血酶原時(shí)間縮短、降低纖維蛋白原含量[12]。有研究得出[13]：桃核承氣湯能明顯降低糖尿病鼠大動(dòng)脈轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(CTGF)、血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、膠原蛋白Ⅰ、膠原蛋白Ⅲ含量，具備有效的抑制糖尿病大血管向纖維化發(fā)展的傾向。抵擋湯是治療蓄血實(shí)證的經(jīng)典破血逐瘀名方，具有活血通絡(luò)、逐瘀攻下之功效。近來(lái)研究表明，本方對(duì)多種與血管性疾病相關(guān)的疑難疾病有較好的治療效果，并可改善血管內(nèi)皮功能。實(shí)驗(yàn)表明抵擋湯聯(lián)合降糖治療干預(yù)后，血管內(nèi)皮舒張功能(FMD)較前明顯改善，從而延緩糖尿病血管病變的發(fā)生發(fā)展，這與修復(fù)內(nèi)皮細(xì)胞損傷，增加血清NO水平，降低血漿ET水平有關(guān)[14]。抵擋湯早期干預(yù)后大鼠主動(dòng)脈巨噬細(xì)胞集落刺激因子(M-CSF)，巨噬細(xì)胞炎癥蛋白1α(MIP-1α)和金屬蛋白酶-9(MMP-9)表達(dá)明顯下降，表明抵擋湯早期干預(yù)可能通過調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成中的作用繼而預(yù)防和延緩糖尿病大血管病變-動(dòng)脈粥樣硬化的形成和發(fā)展，從而延緩糖尿病大血管病變[15]。

3 糖尿病大血管纖維化的研究前景

Toll樣受體 (Toll like receptors，TLRs)是近年發(fā)現(xiàn)的先天性免疫系統(tǒng)中的細(xì)胞跨膜受體和病原模式識(shí)別受體之一。TLR-2及其TLR-4在介導(dǎo)腎、心、肝、肺、皮膚等多種組織器官纖維化中發(fā)展中起十分重要的作用，可能是最主要的致纖維化細(xì)胞因子。有科學(xué)假說：糖尿病動(dòng)脈纖維病變是在高糖、慢性炎癥刺激內(nèi)毒素增多環(huán)境下，引起線粒體電子傳遞鏈超氧化物過量產(chǎn)生，TLR-2 、TLR-4信號(hào)通路被激活、TLR-2 、TLR-4 蛋白的表達(dá)上調(diào)，引起動(dòng)脈損傷，產(chǎn)生大量致纖維化的細(xì)胞因子，進(jìn)而促進(jìn)膠原分泌增多以及調(diào)節(jié)膠原生成和降解的細(xì)胞因子失衡，最終導(dǎo)致動(dòng)脈纖維病變的發(fā)生。從TLR-2 、TLR-4蛋白的表達(dá)、促纖維化因子表達(dá)以及線粒體形態(tài)功能水平等方面多角度、多層次展開相關(guān)研究，動(dòng)態(tài)觀察大鼠血管纖維化過程中TLR-2 、TLR-4蛋白在血管中的表達(dá)，探討TLR-2、TLR-4與血管纖維化發(fā)生發(fā)展的關(guān)系，可能從分子生物學(xué)角度闡明血管纖維化病變機(jī)理。進(jìn)而在膠原基因的轉(zhuǎn)錄水平、膠原降解酶動(dòng)態(tài)表達(dá)水平、促生成和降解膠原的細(xì)胞因子平衡水平方面多角度、多層次展開研究，探討糖尿病血管纖維病變的發(fā)病機(jī)理。

巨噬細(xì)胞集落刺激因子(M-CSF)是在炎癥反應(yīng)過程中由損傷的內(nèi)皮細(xì)胞釋放的一種多肽造血生長(zhǎng)因子，它可促進(jìn)造血紅細(xì)胞分化為單核巨噬細(xì)胞，并維持單核巨噬細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖、分化為炎癥反應(yīng)的敏感標(biāo)志物。人M-CSF，有極其重要的免疫調(diào)節(jié)功能，它可作用于淋巴細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞，在機(jī)體的免疫應(yīng)答中起著十分重要的作用。低度炎癥過程中，血管內(nèi)和血管外多種有形成分的聚集，如血小板黏附、聚集及血栓形成、單核細(xì)胞轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞，繼而造成內(nèi)皮下沉積、結(jié)締組織形成、纖維斑塊。細(xì)胞因子中的M-CSF，對(duì)于巨噬細(xì)胞的增殖和生存尤為關(guān)鍵，其在動(dòng)脈粥樣硬化的形成過程中是不可缺少的。從M-CSF在炎癥過程中對(duì)內(nèi)皮損傷作用的研究可能對(duì)糖尿病血管纖維化病變機(jī)理有進(jìn)一步的闡釋。

采用活血化瘀法對(duì)血管病變進(jìn)行早期干預(yù)，觀察中藥在纖維化各環(huán)節(jié)中所起的作用，為活血化瘀中藥早期干預(yù)糖尿病血管并發(fā)癥的可行性和必要性提供依據(jù)，對(duì)其基礎(chǔ)研究起到了推動(dòng)作用，有著良好的研究前景。Toll樣受體激活致纖維化細(xì)胞因子導(dǎo)致血管纖維化以及巨噬細(xì)胞集落刺激因子在炎癥過程中導(dǎo)致結(jié)締組織沉積、纖維斑塊形成可能是糖尿病血管纖維化研究中的兩個(gè)關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。另外對(duì)糖尿病動(dòng)脈粥樣硬化與糖尿病大血管纖維化的相互關(guān)系進(jìn)行進(jìn)一步研究，可能成為糖尿病血管病變新的研究方向。

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