張玲玲，魏 偉

(安徽醫(yī)科大學臨床藥理研究所，抗炎免疫藥理學教育部重點實驗室，抗炎免疫藥物安徽省工程技術研究中心，安徽合肥 230032)

近年來，隨著對炎癥免疫相關疾病病理機制認識的不斷深入，負性調節(jié)性免疫細胞在炎癥免疫相關疾病中的調控作用越來越受到重視，如早期發(fā)現的調節(jié)性T細胞(regulatory T cell，Treg)和耐受性樹突細胞(tolerogenic dendritic cells，TDC)。這些負性調節(jié)性免疫細胞在自身免疫病中控制炎癥應答、抑制效應T細胞功能、降低炎癥細胞因子產生等方面發(fā)揮重要作用［1-3］。1974年B細胞抑制免疫應答被首次報道，豚鼠脾臟B細胞被發(fā)現可減弱遲發(fā)型超敏反應(delayed type hypersensitivity，DTH)［4］。提示機體也存在一個特殊功能的B細胞亞群，即調節(jié)性B細胞(regulatory B cell，Breg)，直到近年來對Breg的研究才得以迅速發(fā)展。本文將對調節(jié)性免疫細胞概念的界定、Breg近年來在炎癥免疫相關疾病中調控作用及機制研究作一綜述。

1 調節(jié)性免疫細胞存在廣義和狹義兩種概念

調節(jié)性免疫細胞廣義上是指機體免疫系統(tǒng)存在的正性調節(jié)性免疫細胞和負性調節(jié)性免疫細胞。正性調節(jié)性免疫細胞上調機體免疫應答，如反應性B細胞通過呈遞抗原參與CD4+T細胞擴增、記憶形成和細胞因子產生，特異表達共刺激分子，活化T細胞等上調機體免疫應答。具有免疫原性成熟樹突細胞(dendritic cells，DCs)能夠激活初始T淋巴細胞，啟動、調控和維持免疫應答。狹義上，調節(jié)性免疫細胞是指具有負性調節(jié)作用的免疫細胞。該負性調節(jié)細胞參與了機體免疫應答下調，不僅在調節(jié)免疫應答和維持免疫系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)平衡起到關鍵作用，在自身免疫、腫瘤免疫、神經免疫和器官移植等中也發(fā)揮重要作用。如Treg通過產生抑制性細胞因子、抑制效應T細胞功能、降低炎癥細胞因子產生等機制控制自身免疫病炎癥應答［2］。調節(jié)性樹突細胞(regulatory dendritic cell，DCreg)又稱TDC，在維持免疫中樞和外周耐受中有重要作用。DCreg低表達或不表達共刺激分子，但表達吲哚胺 2，3-雙加氧酶(indoleamine 2，3-dioxygenase，IDO)和抑制性免疫球蛋白樣轉錄物(inhibitory immunoglobulinlike transcript，ILT)，能促進CD4+CD25-T細胞分化為產生IL-10的Tregs，抑制自身反應性 T細胞的增殖［5-6］。DCreg通過分泌IL-10和TGF-β，消除抗原呈遞細胞(antigen-presenting cells，APC)抗原提呈功能，下調共刺激分子表達，抑制抗原特異性T細胞活化，從而誘導免疫耐受［7］。狹義上的Breg同樣通過產生抑制性細胞因子IL-10和TGF-β等機制參與調節(jié)免疫應答和介導免疫耐受。

2 Breg在控制炎癥免疫相關疾病免疫應答、介導免疫耐受中可能發(fā)揮重要作用

2.1IL-10和TGF-β是Breg發(fā)揮負性調節(jié)功能的重要細胞因子Breg是抑制性細胞因子IL-10和TGF-β來源的重要細胞［8］，在調節(jié)免疫應答、介導免疫耐受中可能發(fā)揮重要作用［9］。多種B細胞亞群都具有Breg功能或產生IL-10的能力，包括CD5+B-1a、CD21+/CD23-邊緣區(qū) B細胞或 IL-10 CD1d+/CD21+/CD23+T2-邊緣區(qū)前 B 細胞［10］。Breg在不同種屬可能存在不同表型，不同小鼠模型Breg也呈現不同的特征性表面標志分子。CD19+CD25+B細胞是第1個被發(fā)現有調節(jié)功能的Breg，不僅表達高水平共刺激分子，且分泌高水平 IL-10。小鼠脾臟 CD19+IL-10+CD1dhiCD5+CD21hiCD23+IgD+IgMhiB細胞被定義為Breg，此表型的Breg能夠通過誘導Foxp3+Treg擴增，預防和逆轉呼吸道過敏。CD25hiCD27hiCD86hiCD1dhiIL-10hiTGF-βhiB細胞被定義為人Breg，此表型的Breg能夠劑量依賴性降低CD4+T細胞增殖，通過細胞間接觸和分泌TGF-β提高Treg細胞表達Foxp3和CTLA-4［11］。

IL-10是Breg發(fā)揮調節(jié)功能所必需的，從IL-10敲除小鼠分離的B細胞則失去其保護功能。從關節(jié)炎小鼠脾細胞分離的B細胞體外用anti-IL-10/anti-IL-10R處理后，失去了阻止受體小鼠關節(jié)炎發(fā)展的作用［12］。在正常和自身免疫小鼠脾臟中，具有產生IL-10能力的CD1dhiCD5+CD19hiBreg，又稱為B10細胞，占成年小鼠脾臟 B細胞的1% ～3%。LPS、佛波醇-12-肉豆蔻酯-13-乙酯(phorbol 12-myristate 13-acetate，PMA)加上離子霉素(ionomycin)體外刺激5h可誘導B10表達IL-10。B10調節(jié)免疫應答多個細胞，通過IL-10，B10負性調節(jié)T細胞、巨噬細胞和DC活化，從而影響細胞免疫和體液免疫［13］(圖1)。

2.2Breg負性調控炎癥免疫相關疾病的病理過程Breg的負性調控作用在一些炎癥免疫相關疾病小鼠模型中被證明，包括膠原性關節(jié)炎(collagen-induced arthritis，CIA)、實驗性變態(tài)反應性腦脊髓炎(experimental allergic encephalomyelitis，EAE)和系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)等。缺乏或丟失Breg，自身免疫病動物模型的癥狀加重［14］。人外周血Breg體外刺激5h后，可表達IL-10，并負性調節(jié)單核細胞因子產生［15］。在多發(fā)性硬化癥等自身免疫病中，Breg細胞比健康對照明顯減少，在病情惡化時，幼稚/記憶Breg比例降低［16］。內源或獲得轉移的B10直接可影響EAE病理過程。髓磷脂少突細胞糖蛋白敏感的B10過繼轉移到野生小鼠體內，可明顯降低EAE的發(fā)生，但不能阻止EAE的進程。B10在抑制異常T細胞應答中起到重要作用。體外分析，B10并不調節(jié)Treg增殖，但明顯改變CD4+T細胞IFN-γ和TNF-α的產生，且B10細胞下調DC細胞功能，而間接調節(jié)T細胞增殖［17］。在疾病進展期，中樞神經系統(tǒng)Treg數量明顯擴增，與晚期病程的負性調節(jié)平行，消除Treg可增強晚期病程。在疾病啟動階段預先消除B10可增強EAE病理過程，提示B細胞優(yōu)先控制疾病的啟動，而Tregs主要是協(xié)同抑制疾病晚期階段［18］。

3 TLRs信號轉導在介導Breg負性調控中具有關鍵作用

3.1TLR信號轉導是連接天然免疫和適應性免疫的關鍵環(huán)節(jié)Toll樣受體(Toll-like receptors，TLRs)主要表達在B細胞、DCs和巨噬細胞等APC上，是天然免疫細胞識別病原體的一類重要的模式識別受體(Pattern recognition receptor，PRR)。目前已在哺乳類動物細胞發(fā)現了14個家族成員，每種TLRs在細胞結構中的分布也與它所識別的病原體相關分子模式(Pathogen associated molecular pattern，PAMP)相關聯(lián)。如TLR1、TLR2、TLR4、TLR5和TLR6通常表達在細胞表面，能識別暴露于細菌表面或是隱蔽于內環(huán)境中的肽聚糖、脂多糖、鞭毛蛋白等分子;而 TLR3、TLR7、TLR9等與抗病毒相關的TLRs則位于核內，識別病毒和細菌DNA［19-20］。

Fig 1 B10 negatively regulates T cell，macrophage and DC activation through secreting IL-10〔From Ann N Y Acad Sci，2010，1183(1):38-57〕

TLRs通過對PAMP進行識別，促進抗炎細胞因子釋放，并通過APC最終誘導T細胞的適應性免疫發(fā)生，是連接天然免疫和適應性免疫的關鍵環(huán)節(jié)。TLRs靶向活化兩條信號通路:一個是導致促炎癥細胞因子產生的髓樣分化抗原88(myeloid differentiation antigen 88，MyD88)依賴路徑;一個是與誘導IFN-I基因、上調DC表達MHC II和共刺激分子相關的MyD88非依賴路徑。MyD88是一個編輯蛋白，包含與TLRs同源結構域結合的羧基末端和死亡結構域(death domain)氨基末端兩個結構域。MyD88死亡結構域與IL-1受體相關激酶(IL-1R-associated kinase，IRAK)的死亡結構域相互作用引起IRAK的磷酸化。磷酸化的IRAK與腫瘤壞死因子受體相關因子6(TNF-α receptor association factor-6，TRAF6)形成復合物，進一步激活TGF-β活化激酶1(TGF-β activated kinase 1，TAK-1)，TAK-1 在活化 NF-κB 路徑和絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)級聯(lián)反應中起到關鍵作用［21］。TLRs通過上述信號轉導通路調節(jié)著B細胞抗原呈遞、抗體應答、類別轉換和記憶應答［22］。隨著T細胞依賴的免疫應答觸發(fā)，TLR與BCR聯(lián)姻協(xié)同為固有免疫和適應性免疫提供了一個橋梁作用。

3.2TLR/MyD88信號轉導通路在炎癥免疫相關疾病炎癥發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用TLR/MyD88信號轉導通路在炎癥免疫相關疾病炎癥發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。TLR激動劑刺激天然免疫和適應性免疫，結果打破了免疫耐受，而誘導炎癥免疫相關疾病，如 RA、SLE、EAE和糖尿病等［23］。TLR信號參與了RA的發(fā)病過程。RA滑膜組織高表達TLRs，通過TLR配體激活滑膜成纖維細胞，并趨化吸引免疫細胞。TLR4被認為是促進關節(jié)炎癥的一個突出的固有免疫受體。TLR4缺陷小鼠比較野生型小鼠CIA發(fā)病率低，關節(jié)炎的嚴重度輕，軟骨破壞減輕，炎癥細胞浸潤減少［24］。MyD88是參與狼瘡傾向小鼠自發(fā)SLE所必需的TLR信號分子，MYD88-依賴的信號轉導參與SLE自身抗體產生有兩個不同機制，第一，通過BCR和TLR二者共同活化介導細胞固有信號直接誘導自身抗體產生;第二，TLR和免疫復合物介導活化漿樹突細胞的間接作用。這些細胞活化產生高水平I型 IFN，參與 SLE的病理過程［25］。

3.3TLRs/MyD88信號轉導通路在介導Breg功能中起到關鍵作用BCR配體和或固有TLR刺激對B10細胞的活性具有關鍵調節(jié)作用，通過MyD88信號轉導依賴路徑促進B10細胞發(fā)育、分化和克隆擴增，誘導IL-10分泌。體外TLR9刺激小鼠脾細胞，可產生高水平IL-10。在小鼠脾臟邊緣區(qū)和邊緣區(qū)前B細胞中，TLR4或TLR9可觸發(fā)IL-10的產生。TLR4配體LPS誘導CD1dhiCD5+B細胞表達漿IL-10和克隆擴增［26］。

3.3.1某些TLR激動劑優(yōu)先觸發(fā)了Breg細胞的抑制功能有些TLR對B細胞識別自身免疫病是需要的，而對疾病的啟動不是必需，提示TLR激動劑的類別優(yōu)先觸發(fā)了Breg細胞的抑制功能，而限制了炎癥免疫相關疾病發(fā)生。Breg細胞識別的微生物產物通過TLR抑制T細胞介導的自身免疫疾病。體外，滅活的結核分枝桿菌刺激B細胞，可通過TLR-2/4-和MyD88-依賴方式產生IL-10。這樣Breg細胞中TLR/MyD88信號轉導拮抗其他細胞中促進Th17分化、誘導自身免疫病所需要的MyD88信號轉導。微生物產物通過TLR和MyD88活化誘導Breg細胞產生IL-10。體內，MyD88對B10細胞的發(fā)育和擴增并非必需，但對LPS刺激的產生和分泌一定量的IL-10是必需的，LPS刺激48h后，MyD88-/-B細胞中IL-10表達明顯低于野生型B細胞中的IL-10表達［27］。

3.3.2TLRs/MyD88活化的Breg細胞通過產生的IL-10可抑制T細胞活化及IFN-γ分泌B細胞分別用LPS或CpG寡核苷酸刺激后，可活化TLR-4或TLR-9，提供MyD88依賴的信號，并產生IL-10。而同樣的刺激條件下，DC和巨噬細胞不能產生IL-10。TLR刺激后，DC和B細胞對T細胞應答具有相反作用。LPS或CpG活化的B細胞培養(yǎng)上清抑制CD4+T細胞增殖反應，抑制程度與LPS或CpG活化的B細胞數量和活化時間成比例。而LPS活化的DC上清可上調T細胞增殖反應，可見TLRs/MyD88介導的信號是細胞特異性的，DC促進T細胞活化，而B細胞通過提供一個富含IL-10的周圍環(huán)境而抑制 T細胞增殖和分化［26，28］。B細胞MyD88-/-小鼠顯示強烈的自身反應T細胞增殖應答，并產生高水平IL-17［28］。提示B細胞中MyD88信號抑制自身反應T細胞應答。

3.3.3不同的TLR介導Breg功能控制炎癥免疫相關疾病的啟動和恢復TLR信號轉導觸發(fā)Breg細胞調節(jié)功能，可抑制Th1和Th17，并促使T細胞介導的炎癥轉變?yōu)樽韵扌?。B細胞外的其他細胞如DC和巨噬細胞中MyD88信號能夠啟動EAE的發(fā)生，而B細胞中MyD88信號可促使EAE的恢復［29］。在EAE小鼠模型，B細胞固有TLR信號可抑制Th1和Th17細胞介導的炎癥應答，利于疾病恢復［30］。TLR-4或TLR-9的激動劑可抑制小鼠 EAE、CIA和 SLE等發(fā)生［31］。消除tlr-9基因可加重狼瘡傾向小鼠的SLE癥狀，tlr-9基因多態(tài)性導致TLR-9低表達時，也能增加人SLE發(fā)病傾向［32］。B-TLR-2/4-/-小鼠能夠發(fā)展為慢性EAE，與對照組比較，B細胞MyD88-/-小鼠和B-TLR-2/4-/-小鼠產生大量IL-17和IFN-γ，提示從病程中恢復，限制病理性Th1和Th17應答需要通過TLR-2和或TLR-4的B細胞活化。但是TLR-2/4雙重缺陷的小鼠易感EAE，提示不同的TLR激動劑控制著EAE 的發(fā)生和恢復［26，28］。

另外，Breg的調節(jié)功能也需要BCR信號參與。體內，Breg的調節(jié)功能是抗原限制性的，提示需要一個抗原特異性的BCR信號。傳輸抗原孵育的B10細胞可減輕接觸性過敏反應(contact hypersensitivity)炎癥和EAE發(fā)生的嚴重度［33］。體外單獨用膠原或膠原加上CD40 mAb活化關節(jié)炎動物脾臟B細胞，可使B細胞產生高水平IL-10，而抑制關節(jié)炎。輸注BCR活化的B細胞也阻止NOD發(fā)生1型糖尿病。在CIA、SLE和EAE模型中，BCR和CD40協(xié)同作用對Breg的功能是需要的［34］。

4 展望

總之，Breg等負性調節(jié)細胞不僅在維持免疫系統(tǒng)平衡，而且在自身免疫病的病理機制調控中起著十分重要作用。TLR信號在自身免疫病中具有雙重作用，TLR通過啟動天然免疫和適應性免疫，打破了免疫耐受，而誘導自身免疫病，參與自身免疫病炎癥發(fā)生發(fā)展病理過程。TLR信號轉導通過觸發(fā)Breg細胞調節(jié)功能，也參與自身免疫病病理的負性調控。微生物產物通過TLR活化誘導Breg細胞產生IL-10。TLRs介導的信號是細胞特異性的，DC中TLRs/MyD88信號促進T細胞活化，而Breg細胞中TLRs/MyD88信號通過產生IL-10而抑制T細胞增殖和分化，并促使T細胞介導的炎癥轉變?yōu)樽韵扌裕种谱陨砻庖卟±碜兓?，促進炎癥免疫相關疾病的恢復。提示TLR激動劑不僅可促進免疫，對抗微生物和腫瘤，也可用于抑制自身免疫。因此，運用優(yōu)先觸發(fā)Breg細胞調節(jié)功能的TLR激動劑，分離TLRs的相反作用，對控制免疫反應，制定合理的炎癥免疫相關疾病的治療策略具有重要的意義。

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