郭俊林，楊毅寧

研究表明，炎癥反應(yīng)是引發(fā)心血管疾病的重要因素，炎癥反應(yīng)可能參與了急性冠脈綜合征( acute coronary syndrome，ACS) 發(fā)生、發(fā)展的全過程［1］。巨噬細(xì)胞移動抑制因子( macrophage migration inhibitory factor，MIF) 是具有多種生物活性的重要細(xì)胞因子，參與一系列炎癥過程，在動脈粥樣硬化( atherosclerosis，AS) 的形成、發(fā)展及斑塊破裂過程中起到重要作用［2］。為此，本文將對MIF 與ACS 的研究現(xiàn)狀作一綜述。

1 巨噬細(xì)胞移動抑制因子結(jié)構(gòu)及功能

MIF 于1966 年由Bloom［3］等最早在活化的T 淋巴細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，1993 年被Bernhagen［4］等首次克隆與純化，因在體外可抑制單核/巨噬細(xì)胞的隨機(jī)移動而得名。MIF 是一種可溶性的細(xì)胞因子，能引起巨噬細(xì)胞在4 型超敏反應(yīng)中的聚集。人體內(nèi)分泌MIF 的主要是單核細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞，其分泌MIF的量與斑塊的進(jìn)展密切相關(guān); 在體外，一些促進(jìn)斑塊及微血管形成的介質(zhì)如CD40、血管緊張素Ⅱ和缺氧都可以刺激MIF的表達(dá)［5］。人MIF 基因是單拷貝基因，編碼基因位于第22號染色體長臂(22q11.2) 的保守區(qū)內(nèi)，含3 個外顯子，2 個內(nèi)含子，編碼由115 個氨基酸殘基組成的。1991 年發(fā)現(xiàn)MIF 作為一種垂體源性的激素可以增加菌血癥及敗血癥的致死率，是體內(nèi)唯一能對糖皮質(zhì)激素的抗炎性作用起負(fù)調(diào)節(jié)作用的物質(zhì)［6］，被認(rèn)為是一種重要的前炎癥細(xì)胞因子。大多數(shù)細(xì)胞因子的表達(dá)是經(jīng)過誘導(dǎo)產(chǎn)生，而MIF 的表達(dá)為組成性表達(dá)，在多種免疫和非免疫細(xì)胞中都有表達(dá)，MIF 分子儲存于細(xì)胞池中，在致炎作用刺激下不經(jīng)過重新合成就可以發(fā)揮作用。這說明MIF 可能在細(xì)胞因子介導(dǎo)的免疫及炎性疾病中具有重要的炎癥放大效應(yīng)。

2 炎癥對ACS 的影響

目前認(rèn)為，動脈粥樣硬化( atherosclerosis，AS) 斑塊不穩(wěn)定是導(dǎo)致ACS 的主要原因。動脈粥樣硬化病變是對局部損傷的一種保護(hù)性炎癥-纖維增殖性回應(yīng)。如果損傷持續(xù)一定時間，這種回應(yīng)則變得過度，最終形成斑塊。在斑塊形成過程中，伴隨著脂質(zhì)的沉淀，氧化低密度脂蛋白膽固醇的形成，循環(huán)中的白細(xì)胞和單核細(xì)胞激活，并遷移到病變處，單核細(xì)胞在氧化低密度脂蛋白膽固醇作用下變成活化的巨噬細(xì)胞。多項研究表明巨噬細(xì)胞復(fù)制見于動脈粥樣硬化進(jìn)程的各個階段，巨噬細(xì)胞復(fù)制可能與平滑肌細(xì)胞復(fù)制一樣是疾病進(jìn)展中的一個突出的特征?？寡滓蜃雍椭卵滓蜃颖壤Ш庠诠谛牟≈械淖饔醚芯可猩?，有研究認(rèn)為ACS 中致炎和抗炎機(jī)制同時被激活，但存在致炎/抗炎的失衡狀態(tài)，且這種失衡越嚴(yán)重，AS 斑塊越不穩(wěn)定，發(fā)生ACS 的傾向越大［7］。

MIF 是宿主炎癥反應(yīng)過程中的一個重要細(xì)胞因子，MIF可以通過激活血管內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞( VSMC) 等表達(dá)豐富的致炎因子和細(xì)胞介質(zhì)( 如TNF-α，IFN-γ，IL-1，IL-2，IL-6，IL-8 和PGE2) ，以及多種基質(zhì)金屬蛋白酶( MMPs) 和金屬蛋白酶抑制劑( TIMP) 等促進(jìn)AS 病變進(jìn)展，這些致炎因子和細(xì)胞介質(zhì)的豐富表達(dá)，在AS 過程中起重要作用［8］。另外，MIF 可拮抗垂體糖皮質(zhì)激素( GC) 的抗炎和免疫抑制功能，并起到調(diào)節(jié)炎癥程度的作用; 對單核/巨噬細(xì)胞隨機(jī)游走移動產(chǎn)生抑制作用，并使它們在炎癥部位集聚、浸潤、增生、活化及分泌一些炎性細(xì)胞因子，如NO 的釋放，COX-2、巨噬細(xì)胞炎癥蛋白2 的誘導(dǎo)和花生四烯酸途徑產(chǎn)物等，廣泛參與免疫應(yīng)答、免疫效應(yīng)與免疫調(diào)節(jié);在發(fā)揮免疫功能的同時，加重炎癥損傷，在炎癥病灶巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤［9］。當(dāng)機(jī)體受到微生物代謝產(chǎn)物或其它前炎癥細(xì)胞因子刺激或發(fā)生直接的抗原特異性反應(yīng)時，T 細(xì)胞、B 細(xì)胞、垂體前葉細(xì)胞及單核/巨噬細(xì)胞釋放大量MIF，并以內(nèi)分泌、自分泌或旁分泌的方式促進(jìn)巨噬細(xì)胞和其他炎癥細(xì)胞向血管內(nèi)皮遷移［10］。用MIF 基因敲除小鼠、MIF 特異性抗體以及重組人MIF 進(jìn)行實驗都表明，MIF 可以直接或間接促進(jìn)一系列炎癥分子的產(chǎn)生［11］。因此MIF 可能嚴(yán)重影響著AS 的進(jìn)展及斑塊的穩(wěn)定性，進(jìn)而導(dǎo)致ACS 的發(fā)生。

3 巨噬細(xì)胞遷移抑制因子與ACS

3.1 巨噬細(xì)胞遷移抑制因子促進(jìn)動脈粥樣斑塊的形成 AS斑塊的脂質(zhì)沉積過程由炎癥反應(yīng)介導(dǎo)，脂紋的形成始于單核細(xì)胞變?yōu)榫奘杉?xì)胞，攝取膽固醇脂蛋白，進(jìn)一步損傷性刺激可能繼續(xù)吸引巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞和活化T 細(xì)胞并積聚于逐漸增大的粥樣斑塊內(nèi)。促炎因子MIF 的致動脈粥樣化效應(yīng)很大部分是增強(qiáng)巨噬細(xì)胞和T 細(xì)胞募集。MIF 參與AS 斑塊形成主要包括以下方面: ①MIF 在AS 斑塊中的表達(dá)。Lin等［12］報道，在家兔AS 模型形成早期MIFmRNA 和蛋白表達(dá)水平明顯升高，在巨噬細(xì)胞聚集的病變部位有極強(qiáng)的MIF 表達(dá)，并與巨噬細(xì)胞富集的脂質(zhì)條紋形成有關(guān)。AS 家兔主動脈弓內(nèi)膜增厚，動脈粥樣斑塊明顯，且其MIF、TNF-α、IL-6 水平均升高［13］;②促使MIF 在AS 形成過程中表達(dá)增加的因素。氧化型低密度脂蛋白可誘導(dǎo)培養(yǎng)巨噬細(xì)胞分泌MIFmRNA 和蛋白，并呈時間和劑量依賴性增加［14］;③MIF 在AS 形成過程中所起的作用。AS 斑塊中MIF 有過度表達(dá)，可能在巨噬細(xì)胞的黏附、向內(nèi)皮的遷移、聚集和轉(zhuǎn)化形成泡沫細(xì)胞中起主導(dǎo)作用［15-17］。Burger-Kentischer 等［10］研究載脂蛋白E缺陷小鼠后發(fā)現(xiàn)，中和MIF 可減少致粥樣硬化的巨噬細(xì)胞募集以及主動脈炎癥介質(zhì)如MMPs、CD40 和TNF 的表達(dá)，并與主動脈的粥樣斑塊縮小相關(guān)。

3.2 巨噬細(xì)胞遷移抑制因子誘導(dǎo)MMP-9 的表達(dá) 當(dāng)炎癥過程發(fā)生時，粥樣斑塊中活化的巨噬細(xì)胞不但生成細(xì)胞因子和生長因子，它們還產(chǎn)生大量的水解酶，尤其是MMPs，MMPs由體內(nèi)多種細(xì)胞如單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等產(chǎn)生，參與炎癥反應(yīng)、組織損傷和降解所有細(xì)胞外基質(zhì)等。MIF 介導(dǎo)易損斑塊中MMPs 中MMP-9 等的表達(dá)，正常的血管壁內(nèi)皮細(xì)胞不能分泌MMPs，MMP-9 是一種影響粥樣斑塊不穩(wěn)定性的主要的MMP，破壞細(xì)胞外基質(zhì)中的膠原，使纖維帽變脆弱，導(dǎo)致斑塊破裂，斑塊破裂使其粥樣核心接觸動脈血而形成血栓，參與了ACS 發(fā)生［18］。在ACS 病變中發(fā)現(xiàn)大量平滑肌細(xì)胞，失去了收縮功能，不僅吞噬脂質(zhì)成為泡沫細(xì)胞，在泡沫化過程中還分泌大量MMPs，降解細(xì)胞外基質(zhì)，它分泌的多種細(xì)胞因子調(diào)節(jié)自身和其他細(xì)胞MMPs 的分泌［19］。部分研究已表明ACS 患者靜脈血液循環(huán)中MMP-9 水平升高［20］。MIF 可誘導(dǎo)不穩(wěn)定斑塊中MMP-9 的表達(dá)，這表明MIF 在降解膠原蛋白以及削弱纖維帽和斑塊的不穩(wěn)定性中也發(fā)揮著重要作用［21］。

3.3 巨噬細(xì)胞遷移抑制因子對單核細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞黏附的影響 MIF 對斑塊的穩(wěn)定性起著很大的調(diào)節(jié)用，MIF 還可以誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞間黏附分子1，使內(nèi)皮功能惡化。循環(huán)中的單核細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞黏附、在血管壁中遷移、吞噬脂質(zhì)、衍化成巨噬泡沫細(xì)胞的過程中，不僅本身可分泌大量的MMPs，還可分泌多種細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-1 ( IL-1) ，腫瘤壞死因子( TNF) 等，以自分泌和旁分泌的形式作用于內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞，分泌大量的MMPs。動脈粥樣硬化的發(fā)病過程中，促進(jìn)動脈粥樣硬化的主要損傷因子吸煙、高血壓、致粥樣硬化的脂蛋白、高血糖等形成各種有害刺激，使細(xì)胞分泌白細(xì)胞可溶黏附分子促進(jìn)單核細(xì)胞附著于內(nèi)皮細(xì)胞和趨化因子促進(jìn)單核細(xì)胞遷移至內(nèi)膜下空隙［22］。因此，動脈粥樣硬化的每一步驟都涉及諸種細(xì)胞因子、其他具生物活性分子和細(xì)胞，表現(xiàn)出炎癥特征。ACS 發(fā)生時，細(xì)胞因子、局部缺氧、氧化修飾低密度脂蛋白( ox-LDL) ，瘦素( Leptin) 等，可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞分泌MMP-2 和MMP-9 降解基底膜，有利于單核細(xì)胞的入侵，加速ox-LDL 的滲透，因此單核細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞黏附是ACS 發(fā)生的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一。

3.4 巨噬細(xì)胞遷移抑制因子對斑塊穩(wěn)的定性的影響 冠狀動脈粥樣硬化斑塊由穩(wěn)定轉(zhuǎn)為不穩(wěn)定，繼而破裂導(dǎo)致血栓形成是ACS 最主要的發(fā)病機(jī)制之一。MIF 促血管平滑肌細(xì)胞膠原的表達(dá)，MIF 與VSMC 合成膠原有關(guān)，MIF 刺激可促進(jìn)體外培養(yǎng)的VSMC 膠原Ⅰ、ⅢmRNA 表達(dá)［23］。動脈粥樣硬化病變不是僅呈斑片狀，而是呈現(xiàn)彌散性，并含有大量巨噬細(xì)胞［24］。MIF 可誘導(dǎo)單核細(xì)胞趨化蛋白1( MCP-1) 的表達(dá)并經(jīng)由MCP-1 的作用機(jī)制聚集巨噬細(xì)胞，直接或間接地刺激巨噬細(xì)胞再分泌一些細(xì)胞因子如TNF-α、IL-1、IL-8 等，這些細(xì)胞因子可以促進(jìn)MMPs 的生成。活化的巨噬細(xì)胞還可通過釋放纖溶酶原激活物及吞噬作用降解細(xì)胞外基質(zhì)，進(jìn)一步削弱纖維帽而影響斑塊的穩(wěn)定性。中國MONICA 監(jiān)測數(shù)據(jù)［25］表明，自1984 ～1997 年的14 年內(nèi)男性冠心病事件年齡標(biāo)化發(fā)病率增長67%，平均每年增長2.1%。約70%急性心肌梗死發(fā)生于冠狀動脈狹窄＜50%的斑塊破裂處，冠狀動脈狹窄程度與ACS 的嚴(yán)重程度不平行，故斑塊的穩(wěn)定性較冠狀動脈病變的程度及范圍更能反映患者發(fā)生急性冠狀動脈事件的可能性。不穩(wěn)定斑塊是ACS 發(fā)病的始動因素，MMPs 在AS 的過程中對細(xì)胞外基質(zhì)合成、降解及AS 斑塊血管平滑肌重構(gòu)起著作用［26］。

4 展望

MIF 具備多種獨特的性能和效能，可刺激巨噬細(xì)胞分泌MMPs，在動脈粥樣硬化及不穩(wěn)定斑塊的發(fā)生中發(fā)揮了重要作用。MIF 能否作為ACS 患者愈后評價，遠(yuǎn)期不良心血管事件發(fā)生的預(yù)測指標(biāo)和抗MIF 治療成為繼他汀類藥物之后，成為治療斑塊形成和穩(wěn)定的新策略，這有待進(jìn)一步研究。

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