王 軍，史艷艷，周俊山，田有勇，趙紅東，袁存國(guó)，潘 雷

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，南京 210006)

腦卒中的一種高發(fā)病率、高致殘率及高死亡率的疾病，其公認(rèn)的危險(xiǎn)因素包括高血壓、高脂血癥、糖尿病、肥胖、吸煙及家族史等，但仍有部分患者未發(fā)現(xiàn)上述危險(xiǎn)因素。研究表明高同型半胱氨酸血癥(Hyperhomocysteinemia，HHcy)可能是缺血性卒中的又一獨(dú)立危險(xiǎn)因素［1］，而其作用機(jī)制可能與由不對(duì)稱二甲基精氨酸(Asymmetric dimethylarginine，ADMA)所介導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙有關(guān)［2］。本綜述將闡述同型半胱氨酸(Hcy)及ADMA 與缺血性腦卒中的發(fā)病機(jī)制、預(yù)后及治療的相關(guān)性研究進(jìn)展。

1 概述

1.1 Hcy 的生成與作用

Hcy 是甲硫氨酸(蛋氨酸)的中間代謝產(chǎn)物，蛋氨酸為必需氨基酸，人體內(nèi)不能合成，必須由食物中攝取。血漿中總Hcy 包括蛋白結(jié)合型、Hcy -半胱氨酸混合型二硫化物、高胱氨酸及還原性Hcy (reHcy)4 種，其中與蛋白結(jié)合的Hcy 占總量的70%～80%。血漿中約99%的Hcy 被氧化成二氧化物形式，1%為游離Hcy。Hcy 是蛋氨酸循環(huán)的重要環(huán)節(jié)及中間代謝產(chǎn)物，肝臟和腎臟為主要代謝器官。血漿中Hcy主要有3 條代謝途徑:①再甲基化:在各組織中，Hcy從N5甲基四氫葉酸獲得甲基，在蛋氨酸合酶(Methionine synthase，MS)的作用下生產(chǎn)蛋氨酸;也可以在MS 作用下從內(nèi)銨鹽獲得甲基變?yōu)榈鞍彼?。②轉(zhuǎn)硫基:在B -胱硫醚合酶(Cystathionine B-synthase，CBS)和維生素B6作用下，Hcy 與絲氨酸縮合為胱硫醚。③胞內(nèi)合成的Hcy 直接釋放到細(xì)胞外基質(zhì)，形成一定的血漿Hcy 濃度。

1.2 ADMA 的生成與作用

ADMA 主要由內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，為一氧化氮合酶(Nitric oxide synthase，NOS)的內(nèi)源性抑制物。ADMA在體內(nèi)主要通過二甲基精氨酸二甲胺水解酶(Dimethylarginine dimethylaminohydrolase，DDAH)水解為胍氨酸、二甲胺或單甲胺，約有＞90%的ADMA被DDAH 水解，從尿中原形排出只有很少的一部分。DDAH 廣泛存在于人血管內(nèi)皮細(xì)胞及其他組織細(xì)胞中，可以通過水解防止ADMA 聚積，避免ADMA 對(duì)內(nèi)皮的損傷。

2 Hcy 與ADMA 在動(dòng)脈粥樣硬化中的作用機(jī)制

動(dòng)脈粥樣硬化(AS)是血管壁在動(dòng)脈高壓、膽固醇、尼古丁、高糖等作用下形成粥樣斑塊并發(fā)展的過程，可以累積全身所有動(dòng)脈損傷多種器官，如心、腦等血管病變。多項(xiàng)研究表明，Hcy 濃度升高是腦卒中、心血管事件的孤立危險(xiǎn)因素之一［3，4］，其發(fā)病機(jī)制與HHcy 引起的AS 有關(guān)。

2.1 HHcy 與AS

HHcy 引起的AS 涉及多種機(jī)制:通過氧化應(yīng)激活化白細(xì)胞游走，誘導(dǎo)細(xì)胞分泌單核細(xì)胞趨化蛋白-1［5］、白細(xì)胞介素6、8［6］、TNF-a 等炎癥因子損傷內(nèi)皮細(xì)胞的完整和功能促進(jìn)AS 形成;依賴氧化還原途徑加速內(nèi)皮細(xì)胞的衰老;Hcy 的巰基化形式與低密度脂蛋白(Low-density lipoprotein，LDL)反應(yīng)，生成致密的脂蛋白，后者被巨噬細(xì)胞大量攝取，導(dǎo)致泡沫細(xì)胞形成;刺激血管平滑肌細(xì)胞分泌膠原蛋白［7］;誘發(fā)凝血酶原激活因子V 增加因子X 活性、減少抗凝血酶Ⅲ與內(nèi)皮細(xì)胞表面結(jié)合，并上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞的凝血酶調(diào)節(jié)蛋白的信使RNA (messenger RNA，mRNA)，促進(jìn)血栓形成。臨床研究發(fā)現(xiàn)HHcy 患者血漿中ADMA水平顯著升高［8］。Hcy 通過誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)使DDAH 的活性降低，也能直接和DDAH 的二硫鍵結(jié)合使其失活，引起ADMA 的累積。

2.2 ADMA 與AS

ADMA 與AS 的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。ADMA 能濃度依賴性地減少內(nèi)皮細(xì)胞的一氧化氮(NO)合成和抑制乙酰膽堿有關(guān)的血管舒張反應(yīng)。多種心血管疾病血漿ADMA 水平明顯升高，并發(fā)現(xiàn)其與血管內(nèi)皮功能不全密切相關(guān)，故ADMA 被認(rèn)為是一個(gè)新的內(nèi)皮功能不全的預(yù)測(cè)因子［9］。

3 Hcy、ADMA 與缺血性卒中

3.1 HHcy 與卒中風(fēng)險(xiǎn)

越來越多的研究表明HHcy 與腦卒中的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。早在1995年，一項(xiàng)大規(guī)模的臨床隨訪研究發(fā)現(xiàn)，卒中組患者血漿Hcy 水平較正常對(duì)照組明顯升高［10］。Yoo 等對(duì)78例腦梗死患者和140例對(duì)照者研究也證實(shí)腦梗死患者血漿Hcy 平均值高于對(duì)照組3.3 倍［11］。隨后的研究發(fā)現(xiàn)，有HHcy 的急性卒中患者的美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院卒中量表評(píng)分顯著高于不伴Hhcy 的急性卒中患者［12］，Hcy 水平每增加10 μmol/L，卒中再發(fā)率增加33%［13］，提示HHcy 不利于腦梗死的恢復(fù)，可增加卒中再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

3.2 ADMA 預(yù)測(cè)卒中

ADMA 作為HHcy 對(duì)血管損傷過程中的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，與急性腦卒中、短暫性腦缺血發(fā)作有關(guān)。Yoo 等［14］發(fā)現(xiàn)腦梗死患者血漿中ADMA 水平高于對(duì)照。2006年Wanby 等的研究證實(shí)ADMA 可作為預(yù)測(cè)急性卒中發(fā)生的指標(biāo)，是預(yù)測(cè)TIA 發(fā)生的危險(xiǎn)因子［15］。

4 HHcy和高AMDA 的防治

HHcy 源于維生素B6、B12及葉酸的缺乏，故補(bǔ)充這些維生素利于Hcy 水平的降低。HOPE-2 實(shí)驗(yàn)［16］研究發(fā)現(xiàn)，維生素(B6、B12及葉酸)使用者缺血性卒中及出血性卒中發(fā)病率均明顯低于安慰劑組，且7 d內(nèi)的恢復(fù)優(yōu)于對(duì)照組，但24 h 內(nèi)的恢復(fù)速度無明顯差異，提示維生素治療針對(duì)特定人群獲益更多(如年齡＜70歲、高同型半胱氨酸血癥及區(qū)域性缺乏葉酸食物補(bǔ)充劑的患者)。然而，多數(shù)研究的結(jié)果卻未能得出一致性的結(jié)論，如2010年的一項(xiàng)meta分析總結(jié)13 項(xiàng)大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，涵蓋39 000 多人，結(jié)果顯示降Hcy 治療僅有輕度減少卒中發(fā)生的趨勢(shì)，未能達(dá)到有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著改善?？赡苈?lián)合使用維生素和葉酸對(duì)于男性更為有益［17］。

而降低ADMA 水平的藥物多與抑制ADMA 效應(yīng)或生成有關(guān)，如通過應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血脂調(diào)節(jié)藥物、葉酸及抗氧化劑等。Tanaka 等［18］動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)服用阿托伐他汀鈣的自發(fā)性卒中組大鼠較安慰劑組卒中發(fā)生率低，且血中ADMA 水平較低，但血脂水平無差異，提示阿伐他汀對(duì)卒中的保護(hù)作用是通過減少ADMA 水平而改善內(nèi)皮功能起作用。另外，降糖及激素治療均可降低ADMA 水平［19］。

5 展 望

目前，缺血性腦卒中的一級(jí)預(yù)防及二級(jí)預(yù)防均以抗血小板聚集、控制相關(guān)危險(xiǎn)因素為主。雖然越來越多的證據(jù)提示HHcy 及高ADMA 水平與腦卒中的發(fā)生、再發(fā)及預(yù)后有關(guān)，但還是缺乏可靠的預(yù)防卒中發(fā)病或再發(fā)的證據(jù)。在缺血性卒中早期，如何使用，其標(biāo)準(zhǔn)化、療效性及安全性評(píng)估等也還值得進(jìn)一步研究和探索。

［1］M?ller J，Nielsen GM，Tvedegaard KC，et al.A meta-analysis of cerebrovascular disease and hyperhomocysteinaemia［J］.Scand J Clin Lab Invest，2000，60:491 -499.

［2］Stühlinger MC，Tsao PS，Her JH，et al.Homocysteine impairs the nitric oxide synthase pathway role of asymmetric dimethylarginine［J］.Circulation，2001，104:2569 -2575.

［3］Homocysteine Studies Collaboration.Homocysteine and risk of ischemic heart disease and stroke:a meta-analysis［J］.JAMA，2002，288:2015 -2022.

［4］Mattson MP，Shea TB.Folate and homocysteine metabolism in neural plasticity and neurodegenerative disorders［J］.Trends Neurosci，2003，26:137 -146.

［5］Meinitzer A，Seelhorst U，Wellnitz B，et al.Asymmetrical dimethylarginine independently predicts total and cardiovascular mortality in individuals with angiographic coronary artery disease［J］.Clin Chem，2007，53:273 -283.

［6］Bae SW，Stuhilinger MC，Yoo HS，et al.Plasma asymmetric dimethylarginine concentrations in newly diagnosed patients with acute myocardial infarction or unstable angina pectoris during two weeks of medical treatment［J］.Am J Cardiol，2005，95:729 -733.

［7］Valkonen VP，P?iv? H，Salonen JT，et al.Risk of acute coronary events and serum concentration of asymmetrical dimethylarginine［J］.Lancet，2001，358:2127 -2128.

［8］Lambiase PD，Edwards RJ，Anthopoulos P，et al.Circulating humoral factors and endothelial progenitor cells in patients with differing coronary collateral support［J］.Circulation，2004，109:2986 -2992.

［9］Hasegawa K，Wakino S，Tanaka T，et al.Dimethylarginine dimethylaminohydrolase 2 increases vascular endothelial growth factor expression through Sp1 transcription factor in endothelial cells［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2006，26:1488 -1494.

［10］Perry IJ，Refsum H，Morris RW，et al.Prospective study of serum total homocysteine concentration and risk of stroke in middle-aged British men［J］.Lancet，1995，346:1395 -1398.

［11］Yoo JH，Choi GD，Kang SS.Pathogenicity of thermolabile methylenetetrahydrofolate reductase for vascular dementia［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2000，20:1921 -1925.

［12］Sydorskyy Y，Dilworth DJ，Yi EC，et al.Intersection of theKap123p-mediated nuclear import and ribosome export pathways［J］.Mol Cell Bio，2003，23:2042 -2054.

［13］Boysen G，Brander T，Christensen H，et al.Homocysteine and risk of recurrent stroke［J］.Stroke，2003，34:1258 -1261.

［14］Yoo JH，Lee SC.Elevated levels of plasma homocystine and asymmetric dimethylarginine in elderly patients w ith stroke［J］.Athero-sclerosis，2001，158:425 -430.

［15］Wanby P，Teerlink T，Brudin L，et al.Asymmetric dimethylarginine (ADMA)as a risk marker for stroke and TIA in a Swedish populat ion［J］.Atherosclerosis，2006，185:271 -277.

［16］Saposnik G，Ray JG，Sheridan P，et al.Homocysteine-lowering therapy and stroke risk，severity，and disability.Additional findings from the HOPE 2 Trial［J］.Stroke，2009，40:1365 -1372.

［17］Lee M，Hong K-S，Chang S-C，et al.Efficacy of homocysteine lowering therapy with folic acid in stroke prevention［J］.Stroke，2010，41:1205 -1212.

［18］Tanaka N，Katayama Y，Katsumata T，et al.Effects of long-term administration of HMG-CoA reductase inhibitor，atorvastatin，on stroke events and local cerebral blood flow in stroke-prone spontaneously hypertensive rats［J］.Brain Res，2007，1169:125 -132.

［19］Maas R.Pharmacotherapies and their influence on asymmetric dimethylargine (ADMA)［J］.Vasc，2005，10:49 -57.