司宇光 王國范 張玉杰

（北京市懷柔區(qū)中醫(yī)醫(yī)院 北京101400）

下肢深靜脈血栓形成 (deep venous thrombosis,DVT)是臨床常見病，不僅發(fā)病率高，而且其并發(fā)癥及后遺癥嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量及勞動(dòng)能力，甚至危及生命[1～2]。近幾年隨著我國DVT發(fā)病率的不斷升高，醫(yī)療知識(shí)的深入普及和醫(yī)學(xué)影像技術(shù)發(fā)展，國內(nèi)同仁對(duì)此病的認(rèn)識(shí)漸趨深刻，治療也有了長足的進(jìn)步。目前治療主要是抗凝、溶栓和手術(shù)取栓，微創(chuàng)技術(shù)發(fā)展迅猛有廣闊的前景。但每種治療方法都有自身的優(yōu)勢(shì)及弊端，應(yīng)該根據(jù)患者自身情況選擇適合的治療方案，以達(dá)到臨床治療效果?，F(xiàn)就DVT的主要治療方法及有關(guān)問題予以探討綜述。

1 抗凝治療

抗凝治療是下肢靜脈血栓形成的基礎(chǔ)治療，可有效地抑制血栓的蔓延及復(fù)發(fā)，減少肺栓塞的發(fā)病率。常用的藥物有肝素、低分子肝素、華法林等。

1.1 肝素 肝素是從動(dòng)物小腸黏膜提取的，抗凝作用比較強(qiáng)大，能干擾血凝過程的許多環(huán)節(jié)，在體內(nèi)外都有抗凝血作用，主要通過與抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）結(jié)合，而增強(qiáng)后者對(duì)活化的Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ和Ⅻ凝血因子的抑制作用。肝素在腸道內(nèi)無生物活性，因此不能口服，給藥途徑有靜脈及皮下。肝素的劑量個(gè)體差異較大，靜脈給予肝素必須進(jìn)行檢測(cè)，以確保療效和安全性。常用檢測(cè)指標(biāo)為激活的部分凝血酶原時(shí)間（APTT），肝素的理想治療效果APTT是之前的1.5～2.5倍。普通肝素靜脈途徑滴注半衰期為45～60 min，需持續(xù)滴注，肝素的起始量可以一次性給予6 250 U（即50 mg），隨后根據(jù)APTT調(diào)整肝素的用量，間斷靜脈注射肝素比持續(xù)靜脈給藥有更高的出血風(fēng)險(xiǎn)[3]。出血嚴(yán)重者，應(yīng)立即停藥，并應(yīng)立即給予魚精蛋白按1:1比例中和，即1 mg魚精蛋白中和1 mg肝素，靜脈注射，一次魚精蛋白用量不能超過50 mg。大出血或肝素引起的血小板減少是肝素應(yīng)用的禁忌證，特別是近10 d內(nèi)，而相對(duì)禁忌證有懷疑肝素引起的血小板減少、出血性疾病或出血傾向、嚴(yán)重心肝腎功能不全、亞急性心內(nèi)膜炎、活動(dòng)性潰瘍、腦出血、惡性高血壓、手術(shù)后、妊娠及分娩后、活動(dòng)性肺結(jié)核伴有空洞形成及惡病質(zhì)。

1.2 低分子肝素 低分子肝素是一種由普通肝素經(jīng)控制解聚而得的肝素黏多糖短鏈，具有較強(qiáng)的AT-Ⅲ依賴性抗凝血因子Xa活性，生物利用度比普通肝素高，皮下注射生物利用度達(dá)到100%，抗凝血因子Xa半衰期為3.5～4 h，低分子肝素比普通肝素的藥物動(dòng)力學(xué)和生物效應(yīng)具有更好的預(yù)測(cè)性。低分子肝素的療效和風(fēng)險(xiǎn)與普通肝素相當(dāng)，而且使用簡便，無需常規(guī)檢測(cè)，降低醫(yī)療費(fèi)用，在抗凝治療中可作為首選[4]。低分子肝素根據(jù)體重調(diào)節(jié)劑量，一般每日5 000～6 000 U，皮下注射，每日2次。低分子肝素與血小板的結(jié)合減少，肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥的發(fā)生率下降，但仍應(yīng)每2～4天檢測(cè)血小板數(shù)目。其主要通過腎臟代謝，對(duì)腎功能不全病人或者孕婦慎用，腎功能不全病人合并DVT仍建議使用靜脈肝素點(diǎn)滴。

1.3 華法林 華法林是維生素K拮抗劑，在肝臟內(nèi)競爭抑制維生素K依賴性凝血因子（Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ）的生成，從而抑制體內(nèi)的凝血過程，同時(shí)也抑制維生素K依賴的抗凝血因子蛋白C、蛋白S。華法林對(duì)防止復(fù)發(fā)性的DVT非常有效，檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)是凝血酶原時(shí)間和INR。但華法林的個(gè)體差異性很大，從開始使用到維持量需要2周時(shí)間，維持最小劑量可從1 mg到6 mg甚至更多，建議用量：第1天6.0 mg，第2 天 4.5 mg，第 3 天 3.0 mg，頓服[5]。應(yīng)監(jiān)測(cè) APTT，根據(jù)結(jié)果調(diào)整用量，使INR維持在2～3，開始使用華法林需要與肝素類同用，待INR監(jiān)測(cè)結(jié)果大于2，華法林發(fā)揮抗凝作用后停用肝素類藥物。長期應(yīng)用華法林的主要不良反應(yīng)是出血，發(fā)生率約4%[6]，可用輸新鮮血液或者維生素K等方法對(duì)抗，另有軟組織壞死，如乳房、臀部等處，但較少見[7]。

其他常用抗凝藥物有水蛭素，其對(duì)凝血酶有直接抑制作用，具有較強(qiáng)的抗凝、抗血栓作用，可應(yīng)用于“肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥”及肝素抵抗患者。另有達(dá)吡加群、阿甲曲班、比伐盧定等抗凝藥物，其中Stuart J等采用大宗雙盲對(duì)照觀察證實(shí)達(dá)吡加群對(duì)比華法林具有相似的或者更低的腦梗塞及血管栓塞，出血發(fā)生率更低，但同時(shí)患者費(fèi)用也較高[8]。

2 溶栓治療

溶栓治療適用于無溶栓禁忌患者，特別是不適或者不能耐受手術(shù)的患者，可以迅速減輕血管阻塞，從而作為DVT的治療措施之一。但溶栓治療增加出血的危險(xiǎn)，自20世紀(jì)80年代開始便有學(xué)者對(duì)溶栓治療和單純治療DVT的療效對(duì)比，確立了溶栓治療為急性DVT和PE的基本治療辦法，20世紀(jì)90年代，又提出了導(dǎo)管溶栓，具有更高效、安全、便捷的療效。溶栓作為DVT的治療方法，主要途徑有經(jīng)外周靜脈溶栓和導(dǎo)管灌注溶栓。

2.1 外周靜脈途徑給藥溶栓 經(jīng)外周靜脈途徑全身給藥是美國食品藥品管理局批準(zhǔn)的唯一溶栓方案，國內(nèi)也大多采用此法。常采用上肢手背靜脈網(wǎng)靜脈通道，使溶栓藥物進(jìn)入血液循環(huán)達(dá)到治療目的。由于溶栓藥物進(jìn)入血液循環(huán)后在深靜脈血栓部位的有效濃度明顯降低，使治療效果也同時(shí)降低。而且尿激酶的半衰期僅有16 min，并經(jīng)過肝臟代謝，進(jìn)入深靜脈血栓部位更少。經(jīng)患肢遠(yuǎn)端淺靜脈給藥，輔以近段淺靜脈局部壓迫，使溶栓藥物通過患肢的交通靜脈進(jìn)入深靜脈，直接作用于血栓表面，具有距離近、時(shí)間短、濃度高的優(yōu)點(diǎn)，溶栓效果較其他部位好[9～10]。經(jīng)外周靜脈給藥，操作簡單，溶栓時(shí)間窗為7 d[11]，但對(duì)于陳舊的、機(jī)化的血栓效果不佳。外周靜脈途徑溶栓能部分消除新鮮血栓，降低肺栓塞（Pulmonary embolism，PE）及血栓形成后綜合征（Post-thrombotic syndrome，PTS），一項(xiàng)對(duì) 223例病人的回顧性研究表明，外周靜脈途徑溶栓后PTS發(fā)生率為14%，單純接受抗凝治療者PTS發(fā)生率高達(dá)43%[12]，可見外周靜脈溶栓治療的遠(yuǎn)期療效明顯優(yōu)于單純抗凝。然而該途徑溶栓的缺點(diǎn)是：溶栓藥物與血栓接觸面積有限，因而溶栓不全面，尤其對(duì)完全堵塞血管的血栓，其溶解率不足10%，易復(fù)發(fā)，PTS的發(fā)生率仍很高。且患者治療時(shí)間長，花費(fèi)高，易引起顱內(nèi)及腹膜后出血等，病人耐受性差。

2.2 導(dǎo)管溶栓 導(dǎo)管溶栓（CDT）是將溶栓導(dǎo)管直接插入到血栓中，溶栓藥物經(jīng)導(dǎo)管持續(xù)泵入，使局部維持較高藥物濃度。多項(xiàng)研究證實(shí)CDT具有很好療效[12～14]，Enden T等進(jìn)行的一項(xiàng)開放的多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，聯(lián)合CDT與單用抗凝治療相比，能將髂股DVT患者6個(gè)月的髂股靜脈通暢率從36%提升至64%[13]。導(dǎo)管溶栓與全身溶栓相比具有一定的優(yōu)勢(shì)，一方面可以減少藥物的灌注時(shí)間，達(dá)到降低出現(xiàn)全身纖溶狀態(tài)、減少出血并發(fā)癥的目的，另一方面可以提高藥物的溶栓效率，增加溶栓藥物和血栓接觸面積，提高病變局部的藥物濃度，快速開放受阻的靜脈，從而避免肢體壞疽等嚴(yán)重的并發(fā)癥[15]，同時(shí)最大限度地保全深靜脈瓣膜的功能，改善靜脈回流以降低靜脈壓，緩解脹痛及水腫癥狀，降低PTS的發(fā)生率。美國放射介入?yún)f(xié)會(huì)（SR）制定的CDT適應(yīng)證：急性髂股靜脈血栓形成者，癥狀明顯的急性股腘靜脈血栓形成者（但其療效不如髂股靜脈血栓病人顯著），急性或者亞急性下腔靜脈血栓形成者（推薦置入下腔靜脈濾器后再行CDT）。常用的穿刺途徑有：（1）經(jīng)患側(cè)腘靜脈通路，推薦在B超下穿刺置管。（2）經(jīng)健側(cè)股靜脈通路，缺點(diǎn)是溶栓后可導(dǎo)致穿刺點(diǎn)周圍出血，逆行穿刺容易導(dǎo)致靜脈瓣膜的破壞。（3）經(jīng)脛前、脛后靜脈通路，但操作難度大，可在超聲引導(dǎo)下穿刺置管。一般采用經(jīng)患側(cè)腘靜脈通路[16]，如果腘靜脈阻塞，可在超聲引導(dǎo)下經(jīng)脛后靜脈穿刺置入，這樣可以最大程度恢復(fù)腘靜脈通暢，在急性靜脈血栓被清除后可提供最佳的髂股靜脈系統(tǒng)靜脈流量。

2.3 常用溶栓藥物 傳統(tǒng)藥物主要有第一代溶栓藥物如鏈激酶（SK）、尿激酶（UK），第二代溶栓藥物主要是組織型纖溶酶原激活劑（tPA）。這些藥物療效肯定，但SK具有抗原性，容易引發(fā)變態(tài)反應(yīng)和全身纖溶亢進(jìn)。目前最常用的是UK，可通過激活纖溶酶原變成纖溶酶而溶解血栓，特點(diǎn)是無抗原性，但選擇性較差，仍會(huì)誘發(fā)全身纖溶狀態(tài)。tPA在纖維蛋白存在的條件下激活纖溶酶原變成纖溶酶，進(jìn)而溶解血栓，具有一定的纖維蛋白特異性，抗原性小，誘發(fā)全身纖溶狀態(tài)作用小，但其半衰期短，需持續(xù)大量給藥，仍可引起全身性出血，且費(fèi)用昂貴。另有瑞替普酶、蘭替普酶等新型溶栓藥物，臨床應(yīng)用少。

3 手術(shù)取栓

手術(shù)靜脈取栓主要用于早期近段DVT，能夠一次盡可能地取出血栓，及時(shí)緩解肢體遠(yuǎn)端靜脈高壓，迅速恢復(fù)血流，減輕血栓對(duì)血管壁的刺激，緩解靜脈壁水腫及炎癥反應(yīng)，減少PTS的發(fā)生。有學(xué)者認(rèn)為手術(shù)取栓能促進(jìn)靜脈瓣膜功能恢復(fù)和通暢度，故而遠(yuǎn)期療效明顯優(yōu)于非手術(shù)治療[17]。常用的術(shù)式有：經(jīng)股靜脈切開取栓術(shù)，經(jīng)腘股靜脈順行取栓術(shù)，經(jīng)股部切口擠壓下肢聯(lián)合導(dǎo)管取栓，如果術(shù)中造影提示左髂靜脈狹窄，可行手術(shù)取栓聯(lián)合腔內(nèi)治療。葉志東等[18]經(jīng)股靜脈切開，近段以Fogarty取栓導(dǎo)管取栓后造影提示髂靜脈狹窄行自膨式支架置入，遠(yuǎn)端手法擠壓排出血栓，共治療15例，臨床效果滿意。隨時(shí)間延長，血栓會(huì)與管壁粘連機(jī)化，手術(shù)取栓會(huì)破壞靜脈內(nèi)膜及瓣膜，故手術(shù)取栓時(shí)間不應(yīng)超過5 d。較嚴(yán)重的髂股靜脈血栓容易出現(xiàn)股青腫，應(yīng)盡早手術(shù)取栓以挽救患肢[3]，術(shù)后輔以抗凝、祛聚，也結(jié)合介入置管的方法。國內(nèi)尚無手術(shù)與非手術(shù)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，對(duì)于預(yù)期療效，目前多數(shù)為觀察性病例分析。隨著介入治療技術(shù)的發(fā)展，導(dǎo)管溶栓與取栓術(shù)有相近的通暢率，而且創(chuàng)傷小，相比較導(dǎo)管溶栓更具有優(yōu)勢(shì)。

4 下腔靜脈濾器

下腔靜脈濾器可以預(yù)防和減少肺栓塞的發(fā)生。國內(nèi)報(bào)道[19]下肢靜脈血栓形成后PE發(fā)生率高達(dá)45%，濾器置入后在充分抗凝時(shí)可使血栓脫落而導(dǎo)致的致死性PE發(fā)生率在1%以下[20]。濾器可分為永久性濾器、臨時(shí)性濾器和可回收濾器，目前常用的濾器有 Greenfield濾器、Vena Tach濾器、Bird’s-Nest濾器、Simon Nition濾器等，而以改良的Greenfield濾器應(yīng)用最為廣泛。永久性濾器置入體內(nèi)后長期存放，理論上不需要取出，實(shí)際上濾器放置久了，會(huì)出現(xiàn)很多并發(fā)癥，如：濾器移位、下腔靜脈阻塞等，失去其應(yīng)有的價(jià)值。臨時(shí)性濾器用于短期置入，一般在10～15 d取出，缺點(diǎn)是難以滿足治療的需要。可回收濾器可以不借助連接裝置而自身穩(wěn)定于下腔靜脈，目前的“可回收時(shí)間窗”只能在濾器與靜脈壁連接處完全上皮化后很短時(shí)間內(nèi)才能實(shí)現(xiàn)，超過該時(shí)間窗后，可以按永久性濾器保留?，F(xiàn)在比較認(rèn)同的腔靜脈濾器適應(yīng)證：抗凝治療有禁忌或者有并發(fā)癥的近段DVT患者，充分抗凝治療情況下反復(fù)發(fā)作的血栓栓塞，肝素誘發(fā)性血小板減少綜合征，反復(fù)肺栓塞發(fā)作合并肺動(dòng)脈高壓，行肺動(dòng)脈手術(shù)取栓和內(nèi)膜剝脫時(shí)同時(shí)應(yīng)用[3]。南非2003腔內(nèi)血管外科會(huì)議建議的指征：（1）存在抗凝、溶栓禁忌證；（2）溶栓并發(fā)癥；（3）抗凝失??；（4）預(yù)防肺動(dòng)脈栓塞[21]。下腔靜脈濾器主要的并發(fā)癥是：穿刺部位血腫，深靜脈及下腔靜脈血栓形成，下腔靜脈壁穿通，濾器移位、位置不當(dāng)及濾器張開不全等。濾器可以預(yù)防PE的發(fā)生，但增加DVT發(fā)生，不能降低遠(yuǎn)期生存率[22]。因此嚴(yán)格掌握腔靜脈濾器置入的指征，選擇合適的DVT患者進(jìn)行濾器置入術(shù)，可以減少患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)及降低肺動(dòng)脈栓塞的發(fā)病率。

綜上所述，下肢深靜脈血栓形成作為臨床上常見病，病人的各自情況不同，治療方法也多種多樣，每一種方法都有自身的優(yōu)勢(shì)，也有自身的適應(yīng)證，因而針對(duì)病人個(gè)體選擇合適的方法是關(guān)鍵。下肢深靜脈血栓是多學(xué)科的問題，在治療方面仍有不同看法，這需要進(jìn)行多學(xué)科大量前瞻性的臨床研究加以解決。

[1]White RH.The epidemiology of venous thromboembolism[J].Circulation，2003,107(Suppl):14-18

[2]Meissner MH,Wakefild TW,Ascher E,et al.Acute venous disease：venous thrombosis and venous trauma [J].J Vasc Surg,2007,46(Suppl):25-53

[3]中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)血管外科學(xué)組.深靜脈血栓形成的診斷和治療指南[J].中華普通外科雜志,2008,23(3):235-238

[4]Harenberg J.Fixed-dose versus adjusted-dose low molecular weight heparin for the initial treatment of patients with deep venous thrombosis[J].Curr Opin Pulm Med,2002,8(5):383-388

[5]董國祥.深靜脈血栓形成的抗凝療法和注意事項(xiàng)[J].中華全科醫(yī)師雜志,2008,7(6):366-388

[6]Levine MN,Raskob G,Landefeld S,et al.Hemorrhagic complications of anticoagulant treatment[J].Chest,2001,119(Suppl):108-121

[7]Zhan C,Correa-de-Araujo R,Bierman AS,et al.Suboptimal prescribing in elderly outpatients:potentially harmful drug-drug and drug-disease combinations[J].J Am Geriatr Soc,2005,53(2):262-267

[8]Connolly SJ,Ezekowitz MD,Yusuf S,et al.Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation[J].N Engl J Med,2009,361(12):1 139-1 151

[9]曾昕明,王鵬程,趙軍.經(jīng)足背靜脈加壓溶栓治療下肢深靜脈血栓形成[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué),2008,13(8):26-27

[10]趙永進(jìn).不同途徑輸注尿激酶治療下肢深靜脈血栓形成[J].衛(wèi)生職業(yè)教育,2005,23(22):106-107

[11]莊金滿,趙軍.下肢深靜脈血栓形成的治療[J].中國微創(chuàng)外科雜志,2008,14(4):26-27

[12]Kim HS,Patra A,Paxton BE,et al.Catheter-directed thrombolysis with percutaneous rheolytic thrombectomy versus thrombolysis alone in upper and lower extremity deep vein thrombosis[J].Cardiovasc Intervent Radiol,2006,29(6):1 003-1 007

[13]Enden T,Klow NE,Sandvik L,et al.Catheter-directed thrombolysis vs anticoagulant therapy alone in deep vein thrombosis:results of an open randomized,controlled trial reporting on short-term patency[J].J Thromb Haemost,2009,7(8):1 268-1 275

[14]Sillesen H,Just S,Jorgensen M,et al.Catheter directed thrombolysis for treatment of ilio-femoral deep venous thrombosis is durable,preserves venous valve function and may prevent chronic venous insufficiency[J].Eur J Vasc Endovasc Surg,2005,30(5):556-562

[15]侯玉芬,郝清智.下肢深靜脈血栓形成相關(guān)問題的探討[J].中國中西醫(yī)結(jié)合外科雜志,2010,16(2):251-252

[16]Sharafuddin MJ,Sun S,Hoballah JJ,et al.Endovascular management of venous thromhotic and occlusive diseases of the lower extremities[J].J Vasc Interv Radiol,2003,14(4):405-423

[17]Kanphausen M,Barbera L,Mumme A,et al.Clinical and functional result after transfemoral thrombectomy for iliofemoral deep venous thrombosis:A 5-year-follow-up [J].Zentralbl Chir,2005,130(5):454-461

[18]葉志東,劉鵬,王非,等.手術(shù)取栓聯(lián)合腔內(nèi)介入治療急性深靜脈血栓的臨床分析[J].中華外科雜志,2011,49(6):507-510

[19]張福先,金英姬,馬佐田,等.肢體靜脈血栓形成與肺動(dòng)脈栓塞的關(guān)系探討[J].中華結(jié)核和呼吸雜志,2009,23(9):531-533

[20]Hann CL,Streiff MB.The role of vena caval filter in the management of venous thromboembolism[J].Blood Rev,2005,19(4):179-202

[21]Van Marle IC,Veller M,Scholz L,etal.Guidelines for the endovascular treatment of peripheral vascular disease[J].S Afr Med,J 2005,95(7 Pt 2):519-526

[22]PREPIC Study Group.Eight-yearfollow-up ofpatienswith permanent vena cava filters in the prevertion of pulmonary embolism：PREPIC（Prevention du Risque d'Embolie Pulmonaire par Interruption Cave）randomized study[J].Circulation,2005,112(3):416-422