賈立華，劉 敏，劉澤源（. 解放軍307醫(yī)院藥學(xué)部，北京 0007；. 空軍總醫(yī)院藥學(xué)部，北京 004）

外科手術(shù)是胃癌常見(jiàn)的治療方法，但進(jìn)展期胃癌患者在伴有營(yíng)養(yǎng)不良和免疫功能障礙時(shí)，術(shù)后容易繼發(fā)嚴(yán)重的腹腔感染、肺部感染等并發(fā)癥，有時(shí)還可能出現(xiàn)呼吸循環(huán)衰竭，嚴(yán)重者可導(dǎo)致死亡。腸瘺是腹部外科手術(shù)后常見(jiàn)而嚴(yán)重的并發(fā)癥。感染、內(nèi)穩(wěn)態(tài)失衡、營(yíng)養(yǎng)不良是腸瘺患者的三大主要病理生理改變，并且相互影響，惡性循環(huán)，最終引起的多器官功能障礙綜合征（MODS）是腸瘺治療失敗、患者死亡的主要原因。國(guó)內(nèi)報(bào)道，腸瘺因感染而死亡者占腸瘺死亡總數(shù)的83.5%。發(fā)現(xiàn)感染灶，有效的引流，合理并針對(duì)性使用抗生素為控制感染的有效方法。腸瘺合并嚴(yán)重腹腔感染患者，抗感染的同時(shí)更應(yīng)關(guān)注瘺口的快速愈合。大量瘺液內(nèi)含多種消化酶、電解質(zhì)及膽汁，一方面消化和破壞所接觸的組織，阻止瘺管的修復(fù)，另一方面，丟失了大量體液、電解質(zhì)和蛋白質(zhì)，導(dǎo)致血容量和水、電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂，營(yíng)養(yǎng)缺乏，感染，惡性循環(huán)，發(fā)生MODS，危及生命[1]。此類患者病情復(fù)雜、一般情況差，開(kāi)展藥學(xué)監(jiān)護(hù)時(shí)應(yīng)兼顧患者的整體狀況。本文通過(guò)對(duì)1例胃癌術(shù)后合并嚴(yán)重腹腔感染的患者進(jìn)行抗感染、腸外營(yíng)養(yǎng)、控制血糖和不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)等藥學(xué)監(jiān)護(hù)，總結(jié)此類患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)方法，為同行工作提供思路。

1 病例概況

患者，女性，56歲，因反復(fù)上腹痛4年，加重伴納差、乏力入院，既往有膽囊摘除術(shù)、甲亢病史。2011年4月29日入院，診斷為胃體印戒細(xì)胞癌。5月16日在全麻下行胃癌根治術(shù)。6月9日患者出現(xiàn)上消化道出血，給予輸血200 mL。6月17日行殘胃部分切除、胃空腸吻合術(shù)，術(shù)后病理示胃壁多發(fā)潰瘍，伴中重度不典型增生。6月19日患者引流管見(jiàn)黃色引流物，考慮為吻合口瘺，給予雙側(cè)引流管持續(xù)沖洗、抗感染治療、抗真菌治療和營(yíng)養(yǎng)支持。7月24日患者病情好轉(zhuǎn)出院。

2 主要治療經(jīng)過(guò)及藥學(xué)監(jiān)護(hù)

該患者免疫功能低下，總淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)最低為0.6×109·L-1，術(shù)后血清白蛋白最低為23 g·L-1，血紅蛋白最低為52 g·L-1，為重度營(yíng)養(yǎng)不良，增加了術(shù)后感染的風(fēng)險(xiǎn)。6月19日患者發(fā)熱，體溫最高39 ℃，引流管見(jiàn)黃色引流物，生化檢查示：WBC 20.9×109·L-1，RBC 4.15×1012·L-1，HGB 126 g·L-1，PLT 171×109·L-1，考慮為吻合口瘺。鑒于腹腔感染細(xì)菌的復(fù)雜性，在藥敏結(jié)果出來(lái)之前，結(jié)合患者已住院多日的情況，為覆蓋所有可能的病原菌，經(jīng)驗(yàn)治療選用亞胺培南/西司他丁鈉1 g，ivgtt，bid。6月22日，患者WBC 18.2×109·L-1，HGB 135 g·L-1，PLT 279×109·L-1，血糖12.85 mmol·L-1，總蛋白54 g·L-1；引流液細(xì)菌回報(bào)：陰溝腸桿菌；真菌培養(yǎng)：白色假絲酵母菌；腹腔少量積液，胸部CT結(jié)果示兩肺紋理增多，散在片狀模糊影，以左肺為著。6月24日拔除胃管，同時(shí)給予氟康唑注射液0.4 g靜滴。6月25日WBC 21.0×109·L-1，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)18.78×109·L-1，HGB 149 g·L-1，腹水培養(yǎng)見(jiàn)革蘭陰性桿菌、革蘭陽(yáng)性球菌及真菌感染。更換抗菌藥物為頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉（3 g，ivgtt，bid）和替考拉寧，覆蓋陽(yáng)性球菌，氟康唑繼續(xù)使用，同時(shí)，密切監(jiān)測(cè)患者的肝腎功能和血糖改變，并給予腸外營(yíng)養(yǎng)支持，抑制消化液分泌。6月27日WBC 15.9×109·L-1，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)13.19×109·L-1，HGB 140 g·L-1。7月6日WBC 7.9×109·L-1，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)4.15×109·L-1。7月24日患者病情好轉(zhuǎn)出院。

2.1 臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)1：腹腔感染患者的病原菌分布特點(diǎn)

腹腔感染通常為腸桿菌科和腸球菌科的混合感染，臨床病死率很高。據(jù)報(bào)道[2]，衛(wèi)生部全國(guó)細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)網(wǎng)所屬89家三級(jí)甲等醫(yī)院2008年1月1日-12月31日從腹腔感染標(biāo)本分離的菌株中，腹腔感染主要致病菌以大腸埃希菌為代表的革蘭陰性桿菌為主，腸球菌等革蘭陽(yáng)性菌所占比例有所增多；細(xì)菌耐藥性仍呈上升趨勢(shì)。因此，經(jīng)驗(yàn)性治療應(yīng)該覆蓋這些細(xì)菌。

2.2 臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)2：降階梯抗菌治療方案的制訂

2009年，美國(guó)外科感染學(xué)會(huì)和美國(guó)感染病學(xué)會(huì)協(xié)定更新了《腹腔內(nèi)感染診治指南》，根據(jù)感染的嚴(yán)重程度分別對(duì)治療提出建議，嚴(yán)重程度主要根據(jù)患者年齡、生理狀況和基礎(chǔ)情況進(jìn)行評(píng)分。鑒于本例患者在住院期間腹腔內(nèi)出現(xiàn)膿腫，為醫(yī)院獲得性感染，同時(shí)患者為惡性腫瘤患者，并發(fā)低蛋白血癥、營(yíng)養(yǎng)狀況差，符合指南中的醫(yī)院獲得性重癥腹腔感染患者的標(biāo)準(zhǔn)?？紤]到腹腔感染細(xì)菌的復(fù)雜性，建議經(jīng)驗(yàn)性給予亞胺培南/西司他丁鈉1 g，bid，可覆蓋腹腔感染常見(jiàn)的革蘭陰性桿菌及革蘭陽(yáng)性菌，并對(duì)耐藥菌有效。同時(shí)，給予抑制胰酶、腸液分泌治療，靜脈營(yíng)養(yǎng)支持，定期切口換藥，促進(jìn)傷口愈合。該患者使用亞胺培南/西司他丁鈉治療7 d后，感染改善結(jié)果不明顯。分析原因如下：（1）腹腔感染通常為腸桿菌科和腸球菌科的混合感染，亞胺培南/西司他丁鈉抗菌譜廣，可覆蓋肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、銅綠假單胞菌、脆弱擬桿菌、陰溝腸桿菌及變形桿菌等，但其對(duì)于革蘭陽(yáng)性球菌作用弱，建議加用抗革蘭陽(yáng)性球菌作用強(qiáng)的糖肽類藥物；（2）從我院上半年細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果看，亞胺培南對(duì)銅綠假單胞菌耐藥率達(dá)53.7%，對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥率達(dá)75.5%，而耐藥率超過(guò)40%的藥物不建議作為經(jīng)驗(yàn)治療。惡性腫瘤患者低蛋白血癥、免疫力低下、住院時(shí)間長(zhǎng)、引流液真菌培養(yǎng)為白色假絲酵母菌，考慮繼發(fā)真菌感染可能性大。綜合分析，給予調(diào)整治療方案為停用亞胺培南/西司他丁鈉，改為頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉，加用替考拉寧，氟康唑繼續(xù)使用，同時(shí)不斷積極發(fā)現(xiàn)和治療新的腹腔內(nèi)外感染源。

2.3 臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)3：頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉的劑量調(diào)整

藥物在感染部位的濃度是否達(dá)到殺滅或抑制病原菌的有效治療濃度與抗菌藥物治療成功與否關(guān)系很大，應(yīng)結(jié)合臨床實(shí)際情況調(diào)整用藥方案和給藥劑量，包括特殊人群的生理病理狀態(tài)、特異遺傳背景、PK/PD理論、藥物相互作用及細(xì)菌耐藥性等因素。鑒于本例患者為重癥腹腔感染，由于水腫、低蛋白血癥、大劑量液體復(fù)蘇和大量引流液的產(chǎn)生，使其藥物分布容積增加，如果使用常規(guī)劑量的抗菌藥物可能達(dá)不到有效的抗菌藥物濃度，建議給予負(fù)荷劑量，因此將頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉的劑量從1.5 g，bid調(diào)整為3 g，bid。頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉成人常用量每日2 ～ 4 g，嚴(yán)重或難治性感染可增至每日8 g。分等量每12小時(shí)靜脈滴注1次。部分患者使用本藥治療可引起維生素K缺乏和低凝血酶原血癥，用藥期間應(yīng)進(jìn)行出血時(shí)間、凝血酶原時(shí)間監(jiān)測(cè)。6月29日患者WBC 9.0×109·L-1，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)7.79×109·L-1，病情明顯好轉(zhuǎn)，未出現(xiàn)上述不良反應(yīng)。

2.4 臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)4：控制術(shù)后應(yīng)激性血糖變化

對(duì)于重癥患者的治療，除了需要注意感染控制外，還應(yīng)關(guān)注非感染治療措施。手術(shù)、創(chuàng)傷、感染等應(yīng)激均能引起胰島素抵抗，導(dǎo)致應(yīng)激性高血糖。秦嘯等[3]通過(guò)對(duì)胃癌根治術(shù)后應(yīng)激性高血糖的臨床觀察結(jié)果表明，胃癌手術(shù)可引起應(yīng)激性血糖濃度升高，切口和腹腔感染發(fā)生率顯著提高，并發(fā)癥發(fā)生明顯增加，因此，術(shù)后嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血糖，合理、適當(dāng)?shù)膽?yīng)用胰島素是避免患者術(shù)后血糖升高的關(guān)鍵。本例患者術(shù)后白細(xì)胞計(jì)數(shù)和血糖水平結(jié)果見(jiàn)圖1。

本例患者的血糖改變與感染控制呈現(xiàn)很好的相關(guān)性，對(duì)其控制血糖的方案主要體現(xiàn)在兩方面：一是通過(guò)泵入胰島素注射液控制血糖升高；二是通過(guò)低氮低熱量腸外營(yíng)養(yǎng)方式，減少葡萄糖負(fù)荷，減輕患者術(shù)后以高血糖為主要表現(xiàn)的異常高分解代謝[4]。

圖1 患者術(shù)后白細(xì)胞計(jì)數(shù)與血糖水平變化趨勢(shì)Fig 1 Changes of the leucocyte counts and blood glucose of the patient after operation

2.5 臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)5：關(guān)注腸內(nèi)外營(yíng)養(yǎng)對(duì)患者免疫功能的影響

胃癌手術(shù)創(chuàng)傷大，患者術(shù)前又處于營(yíng)養(yǎng)不良、負(fù)氮平衡狀態(tài)，術(shù)后早期，合理給予腸外營(yíng)養(yǎng)支持至關(guān)重要。參照2006版CSPEN腸內(nèi)及腸外營(yíng)養(yǎng)操作指南，合并感染和高分解代謝的腸外瘺患者實(shí)施營(yíng)養(yǎng)支持時(shí)，營(yíng)養(yǎng)底物應(yīng)由碳水化合物、脂肪、蛋白質(zhì)混合組成，相應(yīng)減少葡萄糖負(fù)荷，40% ～ 50%的非蛋白熱卡應(yīng)由脂肪乳提供[5]。腫瘤患者建議標(biāo)準(zhǔn)配方總熱量為25 ～ 30 kcal·kg-1·d-1，氮量為0.12 ～ 0.15 g·kg-1·d-1，糖脂比以（1 ～ 2）∶1為宜；由于腫瘤生長(zhǎng)的特點(diǎn)是高葡萄糖吸收，熱氮比為（100 ～ 120）∶1為宜。本例患者采用了中/長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液（C8-24Ve）供給熱量，熱量約為954 kcal，脂肪50 g；氨基酸主要用8.5%的復(fù)方氨基酸加用丙氨酰谷氨酰胺補(bǔ)充，含氮量約7 g，熱量約為175 kcal；經(jīng)計(jì)算，總熱量為1129 kcal，略低于指南中對(duì)總熱量和氮量標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)改善患者的并發(fā)癥起到促進(jìn)作用。為保證患者營(yíng)養(yǎng)，防止出現(xiàn)長(zhǎng)期腸外營(yíng)養(yǎng)并發(fā)腸黏膜萎縮、菌群易位致二重感染等問(wèn)題，7月12日給予胃鏡下置入空腸營(yíng)養(yǎng)管，增加腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，以促進(jìn)瘺口及切口愈合。

2.6 臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)6：關(guān)注抗真菌治療

2010年念珠菌病診治策略高峰論壇專家共識(shí)指出：發(fā)生侵襲性念珠菌病的主要危險(xiǎn)因素包括念珠菌定植、接受廣譜抗菌藥物治療、使用中央靜脈導(dǎo)管、全胃腸外營(yíng)養(yǎng)、胃腸道手術(shù)、住院時(shí)間延長(zhǎng)、糖尿病等[6]。本例患者雖然血真菌培養(yǎng)陰性，但兩次引流液菌培養(yǎng)出白色假絲酵母菌，且存在上述多種危險(xiǎn)因素，故宜早期經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用抗真菌藥物，并且應(yīng)足量、足療程使用。氟康唑總體安全性好，不良反應(yīng)相對(duì)較少，是指南推薦治療和預(yù)防念珠菌感染的一線藥物，80%以原型經(jīng)腎臟排出，肝臟安全性較好。本例患者自6月24日起注射氟康唑，給予400 mg維持劑量，使用20 d，由于合并應(yīng)用頭孢哌酮/舒巴坦鈉和替考拉寧，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)肝功能和腎功能指標(biāo)的變化。

3 討論

臨床藥學(xué)較為發(fā)達(dá)的美國(guó)，臨床藥師在重癥感染中的藥學(xué)監(jiān)護(hù)主要集中于協(xié)助提供適當(dāng)?shù)目股刂委?；改善病人的預(yù)后和延緩抗菌藥物耐藥性的發(fā)生；基于正確使用指南的情況下使用抗菌藥物及修改治療方案；為治療團(tuán)隊(duì)中的其余工作人員提供這些指南的相關(guān)信息[7]。IDSA抗感染治療小組的藥師主要負(fù)責(zé)抗菌藥物的正確選擇；抗菌藥物的適宜劑量；抗感染治療的正確途徑和療程。

在腹部臟器大手術(shù)后的繼發(fā)腹腔感染，一方面應(yīng)積極外科清創(chuàng)治療，另一方面應(yīng)把握治療時(shí)機(jī)，及時(shí)、準(zhǔn)確的應(yīng)用低毒、高效的抗菌藥物。由于受微生物檢驗(yàn)時(shí)間的限制，在病原學(xué)結(jié)果未明確之前，首先應(yīng)依據(jù)治療經(jīng)驗(yàn)選用廣譜抗菌藥物，采用降階梯治療是常用方案。據(jù)IDSA 2010《腹腔感染指南》，對(duì)于成人醫(yī)院獲得性相關(guān)感染經(jīng)驗(yàn)治療需要根據(jù)當(dāng)?shù)匚⑸飳W(xué)資料制訂。廣譜抗革蘭陰性需氧和兼性厭氧桿菌的藥物有美羅培南、亞胺培南/西司他丁、多尼培南、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢他啶或頭孢吡肟聯(lián)合甲硝唑?？赡苄枰褂冒被擒疹惪股鼗蝠ぞ豙8]。在獲得培養(yǎng)和藥敏結(jié)果后，調(diào)整抗菌治療方案，減少抗菌藥的數(shù)量或改用窄譜抗菌藥。如果腹腔內(nèi)培養(yǎng)有念珠菌生長(zhǎng)，需要使用抗真菌藥物。如為白色念珠菌，使用氟康唑。對(duì)氟康唑耐藥的念珠菌屬，使用棘白菌素類（卡泊芬凈、米卡芬凈、或阿尼芬凈）。對(duì)重癥患者，可使用棘白菌素類替代吡咯類用于初始治療。如果有以下情況還應(yīng)經(jīng)驗(yàn)性抗腸球菌治療：（1）手術(shù)后感染，因?yàn)檫@些患者先前已接受過(guò)頭孢菌素或其他藥物，可能會(huì)選擇出腸球菌；（2）免疫抑制的患者；（3）心臟瓣膜疾病或血管內(nèi)人工裝置植入的患者。初始的抗腸球菌經(jīng)驗(yàn)治療主要針對(duì)糞腸球菌。可以根據(jù)培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)結(jié)果，選用氨芐西林、哌拉西林/他唑巴坦、萬(wàn)古霉素。如果已知有MRSA定植，或先前治療失敗并已使用較多抗菌藥而可能為MRSA感染者，經(jīng)驗(yàn)治療可以覆蓋MRSA。疑似或確診MRSA感染的患者，推薦使用萬(wàn)古霉素治療。

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