楊 巖，王曉萌，林 海，李 薇，石秀敏，孫京男

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院血液腫瘤中心，吉林 長春130021)

重型再生障礙性貧血(severe aplastic anemia,SAA)病情兇險(xiǎn)，進(jìn)展快，病死率高，需盡早治療。異基因造血干細(xì)胞移植和免疫抑制劑治療是目前治療的兩種主要手段，對(duì)于年齡大于40歲或是不論年齡大小無HLA匹配的同胞供者，首選免疫抑制劑治療(immunosuppressive therapy,IST)[1]。T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫機(jī)制異常在再生障礙性貧血 (AA)的發(fā)病機(jī)制中占有主要地位。抗人胸腺細(xì)胞球蛋白(anti-thymocyte globulin,ATG)是一種高效價(jià)抗人T淋巴細(xì)胞免疫球蛋白制劑，用人體Jurkat細(xì)胞系的T淋巴母細(xì)胞免疫兔/馬獲得抗血清經(jīng)分離而成，是一種抗T淋巴細(xì)胞的多克隆抗體溶液，輸注后引起T淋巴細(xì)胞衰竭，故具有免疫抑制活性。ATG聯(lián)合環(huán)孢素A (cyclosporin A,CsA)被認(rèn)為是治療SAA的標(biāo)準(zhǔn)IST方案。本文作者總結(jié)2009年12月—2011年5月就診于吉林大學(xué)第一醫(yī)院血液腫瘤中心，并接受ATG聯(lián)合CsA治療的SAA患者15例，觀察其治療后臨床表現(xiàn)的改善、外周血象和骨髓象的變化，以及用藥期間的不良反應(yīng)，旨在對(duì)聯(lián)合免疫抑制劑治療SAA的療效做出初步評(píng)價(jià)，并分析影響療效及預(yù)后的相關(guān)因素，為臨床使用ATG聯(lián)合CsA治療SAA提供更多的經(jīng)驗(yàn)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料接受ATG聯(lián)合CsA免疫治療的SAA患者共15例，其中男性6例，女性9例，年齡6～62歲，中位年齡24歲。診斷均排除陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿、骨髓增生異常綜合征、急性造血停滯，符合SAA的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，并將其中中性粒細(xì)胞絕對(duì)值(NE#)<0.2×10 L-1者診斷為極重型再生障礙性貧血(VSAA)。

1.2 治療方案所有患者明確診斷后，需在無感染，或感染得到控制，體溫恢復(fù)正常至少5 d后；血紅蛋白(Hb)≥80 g·L-1，血小板(PLT)≥20×109L-1；行鎖骨下靜脈穿刺插管、理發(fā)、藥浴后進(jìn)入層流病房，然后接受IST。

1.3 IST方案所有患者均聯(lián)合應(yīng)用兔ATG (法國Sanstat公司)和新山地明膠囊(CsA，北京諾華公司)。使用方法：ATG 3 mg·kg-1·d-1，共5 d，緩慢靜脈輸注，持續(xù)12～16 h。為防治急性過敏反應(yīng)及血清病反應(yīng)，第1天使用ATG必須做過敏試驗(yàn)。CsA自第16天始用，以3～5 mg·kg-1·d-1劑量起始。服藥2周后檢測CsA血藥濃度，調(diào)整用藥劑量，使CsA血清谷濃度維持在150～250 μg·L-1，兒童為100～150 μg·L-1，峰濃度200～400 μg·L-1。ATG治療后1～5 d開始應(yīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF，金磊賽強(qiáng)或惠爾血)150～300 μg·d-1；促紅細(xì)胞生成素(EPO)1萬U，隔日1次；白細(xì)胞介素11(IL-11) 1.5～3.0 mg·d-1；1～2個(gè)月后，視血象恢復(fù)情況停用造血生長因子。

1.4 療效觀察①血常規(guī)回升時(shí)間及幅度；②骨髓造血功能恢復(fù)情況；③血制品輸注間隔時(shí)間。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn)ATG聯(lián)合CsA治療4個(gè)月后評(píng)估療效，療效評(píng)定采用以下標(biāo)準(zhǔn)[3]：完全治療反應(yīng)(CR)，部分治療反應(yīng)(PR)，無治療反應(yīng)(NR)，CR+PR為治療有效。治療后3個(gè)月內(nèi)死亡為早期死亡，納入治療相關(guān)不良反應(yīng)分析。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，四格表資料采用Fisher 精確概率檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 總體療效隨訪15例SAA患者，中位隨訪時(shí)間 9個(gè)月，其中5例因隨訪未超過4個(gè)月，尚未能進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。其余10例患者中，CR 4例(40%)，PR 4例(40%)，總有效率為80.0%，1例無效(10%)，1例(10%)在接受ATG治療40 d后因嚴(yán)重感染(敗血癥并發(fā)肺部真菌感染)早期死亡。單因素分析結(jié)果顯示：性別、年齡、疾病嚴(yán)重程度、疾病診斷到接受ATG治療時(shí)間間隔、初診時(shí)網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、治療并發(fā)嚴(yán)重感染及既往肝炎感染史等情況均與療效無關(guān)。見表1。

2.2 血象恢復(fù)情況有效病例在ATG聯(lián)合CsA治療后1～2個(gè)月內(nèi)臨床癥狀改善；患者外周血象變化：1個(gè)月后首先出現(xiàn)白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞絕對(duì)值回升，血紅蛋白的回升多在2個(gè)月以后，血小板回升最慢，但在治療3～4個(gè)月左右血小板數(shù)量多可保持穩(wěn)定狀態(tài)。ATG治療后4個(gè)月內(nèi)，治療有效的8例患者群體血象變化見表2。

2.3 不良反應(yīng)目前觀察到的主要不良反應(yīng)如下：① 感染。15例患者接受ATG治療后間歇1個(gè)月內(nèi)，共有6例(40%)發(fā)生不同程度的感染，其中上呼吸道感染1例，透壁性腹膜炎并發(fā)敗血癥1例，真菌性肺炎并發(fā)敗血癥2例，敗血癥2例；②過敏反應(yīng)。靜脈輸注ATG期間共有4例發(fā)生急性過敏反應(yīng)，其中1例出現(xiàn)休克，15例患者均完成5 d ATG給藥，4例發(fā)生血清病反應(yīng)，過敏反應(yīng)發(fā)生率為53%；③ 心血管系統(tǒng)疾病。共3例出現(xiàn)心律失常；④ 電解質(zhì)紊亂。共發(fā)生4 例，均為低鉀、低鈉及低鈣血癥。

表1 10例SAA患者ATG療效的單因素分析

3 討 論

德國的一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)研究[4]證實(shí)：與單獨(dú)使用ATG相比，ATG聯(lián)合CsA能有效提高初次治療反應(yīng)率，提高治療后前3個(gè)月內(nèi)的外周血細(xì)胞數(shù)值，從而縮短嚴(yán)重全血細(xì)胞減少的時(shí)間，降低二次使用ATG挽救治療的可能性，故ATG和CsA被認(rèn)為是IST的基礎(chǔ)用藥。ATG聯(lián)合CsA治療可發(fā)揮各藥物的協(xié)同作用，同時(shí)有效降低不良反應(yīng)的發(fā)生率。目前，對(duì)于首次IST治療后多久判定療效尚無定論。國外一項(xiàng)多中心研究[5]對(duì)初次接受IST患者觀察1年以上，僅少數(shù)患者治療反應(yīng)延遲至4個(gè)月后，故建議4個(gè)月時(shí)應(yīng)就是否進(jìn)行解救或替代治療作出決策。通過觀察本組8例有效患者發(fā)現(xiàn)：通常在治療后1～2個(gè)月可觀察到病情的好轉(zhuǎn)，白細(xì)胞首先升高，2～3月逐漸脫離血制品輸注，此時(shí)血紅蛋白與血小板逐漸穩(wěn)定，并緩慢回升，但也有血紅蛋白及血小板恢復(fù)較晚者，于ATG治療4個(gè)月后才出現(xiàn)此兩系細(xì)胞的穩(wěn)定和回升，這與文獻(xiàn)報(bào)道[5]一致。有效者應(yīng)繼續(xù)服用CsA，并逐漸減量至可維持滿意血細(xì)胞水平的最小劑量，早期或驟然停用CsA可致病情加重或反復(fù)[6]。此外，IST聯(lián)合重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(rhG-CSF)的療效尚未得到證實(shí)。有文獻(xiàn)[7]報(bào)道：在ATG治療后加用rhG-CSF雖然對(duì)患者的總體生存期及無疾病生存期無顯著療效，但能降低感染發(fā)生率，減少住院時(shí)間，從而提高生存質(zhì)量。1ST雖取得良好的治療反應(yīng)，但仍有約30%的SAA患者接受IST后無效，這類患者感染風(fēng)險(xiǎn)增加，死亡率高。因此如何有效預(yù)測IST療效反應(yīng)，從而降低治療的被動(dòng)性和盲目性成為目前研究的熱點(diǎn)。本文作者對(duì)10例已到評(píng)估時(shí)間的患者進(jìn)行了單因素分析對(duì)比，結(jié)果顯示：性別、年齡、疾病嚴(yán)重程度、疾病診斷到接受ATG治療時(shí)間間隔、初診時(shí)網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、治療并發(fā)嚴(yán)重感染及既往肝炎感染史等情況均與療效無關(guān)，與文獻(xiàn)報(bào)道不盡相同，可能與本組病例數(shù)偏少有關(guān)。因此，醫(yī)務(wù)工作者還需要進(jìn)一步加強(qiáng)基礎(chǔ)研究與療效分析的互相配合，更多地加入到跨地域、多中心的合作中，從而給予規(guī)范化治療，使SAA患者獲得最佳療效。

表2 8例治療有效患者ATG治療前及治療后4個(gè)月內(nèi)血象變化

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