陳正 張善斌 廖德懷 方佳麗 李光輝 杜楊春 徐璐 潘光輝

隨著腎移植技術(shù)的發(fā)展以及新型免疫抑制劑的開發(fā)和應(yīng)用，腎移植術(shù)得到廣泛開展，但是急性排斥反應(yīng)和感染仍然是影響著移植效果的重要因素，選擇一種安全有效的免疫誘導(dǎo)方案降低急性排斥反應(yīng)和感染的發(fā)生率具有重要意義。現(xiàn)對(duì)本中心應(yīng)用單劑CD25單克隆抗體(舒萊/賽呢哌)聯(lián)合小劑量抗胸腺淋巴細(xì)胞球蛋白（antihuman T-lymphocyte globuin，ATG）的免疫誘導(dǎo)方案的臨床資料進(jìn)行總結(jié)，旨在評(píng)估該方案的臨床效果和安全性。

對(duì)象與方法

一、臨床資料

回顧分析我院2000年1月至2006年12月間741例腎移植患者，年齡11～76歲，分為2組。

對(duì)照組293例，術(shù)前未用CD25單克隆抗體（舒萊/賽呢哌）+ATG免疫誘導(dǎo)，術(shù)后常規(guī)應(yīng)用環(huán)孢素A(cyclosporin A，CsA)或他克莫司（FK506）+嗎替麥考酚酯(mycophenolate mofeftl，MMF)+ 潑尼松（Pred）“三聯(lián)”免疫抑制方案。

誘導(dǎo)組448例，圍手術(shù)期應(yīng)用單劑CD25單克隆抗體(舒萊/賽呢哌)聯(lián)合ATG免疫誘導(dǎo)，其中141例屬高危人群。本研究中高危人群的界定標(biāo)準(zhǔn)：（1）群體反應(yīng)性抗體（penel reactive?antibody，PRA）> 30﹪(34 例 )；（2）年 齡 > 60歲或嚴(yán)重糖尿病(98例)；（3）有嚴(yán)重心血管疾病，如冠脈搭橋和冠脈擴(kuò)張術(shù)后或心房纖顫等（43例）。

2組病例性別、供腎冷熱缺血時(shí)間并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，受供者ABO血型及Rh血型相配。

二、免疫抑制方案

誘導(dǎo)組，CD25單克隆抗體(舒萊/賽呢哌)為單劑，術(shù)前2 h靜脈滴注；ATG共500 mg，手術(shù)當(dāng)天及術(shù)后2 d，100 mg/d，靜脈滴注，術(shù)后第 3～6天，50 mg/d，靜脈滴注；術(shù)后“三聯(lián)”免疫抑制方案為MMF 1000～1500 mg/d，CsA 初始 劑量 3～5 mg·kg-1·d-1，F(xiàn)K506初始劑量 0.04～0.1 mg·kg-1·d-1；甲基潑尼松（MP）總劑量為1250～1500 mg，在手術(shù)當(dāng)天至手術(shù)后3 d內(nèi)應(yīng)用(冠心病患者術(shù)中及術(shù)后1～3 d各250 mg），第4天起Pred 30 mg，在一個(gè)月內(nèi)減至15 mg/d維持用藥。

對(duì)照組，術(shù)后“三聯(lián)”免疫抑制方案為MMF 1000～1500 mg/d；FK506初 始 劑 量 0.1 ～0.15 mg·kg-1·d-1或 CsA 4～6 mg·kg-1·d-1；MP總劑量為1500～2000 mg，在手術(shù)當(dāng)天至手術(shù)后3 d內(nèi)應(yīng)用，第4天起Pred 30 mg，在一個(gè)月內(nèi)減至15 mg/d維持用藥。

術(shù)后據(jù)血藥濃度、血清肌酐、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、谷 草 轉(zhuǎn) 氨 酶(aspartate aminotransferase，AST)及尿蛋白等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，結(jié)合尿量、有無(wú)腹瀉及有無(wú)肢體麻木或震顫等臨床癥狀，及時(shí)準(zhǔn)確調(diào)整CsA/FK506的劑量。

三、觀察指標(biāo)

(1)急性排斥反應(yīng)：根據(jù)臨床癥狀及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)，多普勒超聲檢查和移植腎穿刺活檢結(jié)果來(lái)判斷是否發(fā)生急性排斥反應(yīng)(acute rejection，AR)，觀察術(shù)后12個(gè)月內(nèi)的發(fā)生情況，病理分級(jí)采用Banff 97標(biāo)準(zhǔn)；(2)術(shù)后感染：主要觀察術(shù)后12個(gè)月內(nèi)感染并發(fā)癥，分為細(xì)菌、真菌、病毒[尤其是巨細(xì)胞病毒(cytomegalovirus，CMV)]及混合感染，以CMV-Ag陽(yáng)性確診為CMV感染；(3)1年人（腎）存活率：回顧術(shù)后1年人（腎）存活率，分析用藥方案與人（腎）存活的關(guān)系；(4)圍手術(shù)期指標(biāo)監(jiān)測(cè)：分別于2組中隨機(jī)抽取35例患者，記錄手術(shù)當(dāng)天(術(shù)前)，手術(shù)后第3，7，10天肌酐、白細(xì)胞及淋巴細(xì)胞變化，分析藥物與臨床效果的內(nèi)在關(guān)系。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 15.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。誘導(dǎo)組與對(duì)照組并發(fā)癥發(fā)生率比較用卡方檢驗(yàn)，兩組肌酐及白細(xì)胞比較采用t檢驗(yàn),以P< 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、誘導(dǎo)組與對(duì)照組臨床效果及并發(fā)癥發(fā)生率的比較（表1）

表1 誘導(dǎo)組與對(duì)照組臨床效果及并發(fā)癥發(fā)生率的比較（﹪）

二、血清肌酐及白細(xì)胞監(jiān)測(cè)結(jié)果（表2）

表2 術(shù)后不同時(shí)間血清肌酐及白細(xì)胞監(jiān)測(cè)結(jié)果(n = 35)

討 論

作為器官移植后的主要矛盾之一，抗排斥治療強(qiáng)度越大，術(shù)后感染的可能性亦越高。Vikas等[1]在2004年報(bào)道術(shù)后6個(gè)月因AR住院的病人高達(dá)12﹪，排斥反應(yīng)仍然是影響移植效果的主要原因，隨著抗排斥治療方案的日益完善，排斥反應(yīng)發(fā)生率變得更低，感染上升為住院的首要原因。探討更為有效的免疫誘導(dǎo)方案來(lái)解決這一矛盾，正是此研究的目的。

腎移植圍手術(shù)期有效的免疫誘導(dǎo)能明顯降低排斥反應(yīng)發(fā)生率[2-3]。CD25單克隆抗體屬抑制性抗體，術(shù)前使用單劑，半衰期長(zhǎng)，維持CD25+?細(xì)胞處于低水平狀態(tài)，有效覆蓋AR發(fā)生的危險(xiǎn)期[4]。ATG是多克隆抗體，為清除性抗體，具直接對(duì)抗多種T細(xì)胞表面活性分子(CD2、CD3、CD4、CD8和HLA-DR)的特殊抗體，抑制T淋巴細(xì)胞增殖，從而有效的阻斷排斥反應(yīng)。對(duì)淋巴細(xì)胞進(jìn)行監(jiān)測(cè)，發(fā)現(xiàn)在術(shù)后第3及第7天，誘導(dǎo)組對(duì)淋巴細(xì)胞抑制比對(duì)照組明顯，可見有效的免疫誘導(dǎo)能夠迅速降低受者體內(nèi)淋巴細(xì)胞水平、降低腎移植術(shù)后初期AR的發(fā)生率，同時(shí)可獲得良好的免疫耐受[5]。有效的免疫誘導(dǎo)可減少腎毒性藥物如鈣調(diào)神經(jīng)蛋白抑制劑(如?CsA、FK506?等)的用量[6]或延遲此類藥物的使用[7]，降低其對(duì)移植腎的毒性作用，而并不增加排斥反應(yīng)的發(fā)生率；可減少糖皮質(zhì)激素的用量，甚至可以撤除激素的使用[7-9]卻并不增加排斥反應(yīng)的發(fā)生率。但長(zhǎng)期大劑量使用ATG，可增加感染機(jī)會(huì)及腫瘤發(fā)生率，同時(shí)容易產(chǎn)生抗ATG抗體，不利于AR的逆轉(zhuǎn)[10]，應(yīng)用短療程小劑量ATG效果良好，療效與長(zhǎng)療程相當(dāng)，且副作用明顯減少[11]。國(guó)內(nèi)有學(xué)者使用ATG方案[12]為術(shù)前靜脈滴注200 mg，術(shù)后每天靜滴ATG 100 mg，連續(xù)使用10～12 d，亦有使用更大劑量或更長(zhǎng)療程者[13-14]。本研究采用小劑量ATG聯(lián)合單劑CD25單克隆抗體進(jìn)行免疫誘導(dǎo)，受試者對(duì)ATG耐受良好，少數(shù)患者出現(xiàn)一過(guò)性血小板減少及血紅蛋白下降，停藥后很快得到恢復(fù)，獲得較好的臨床效果。術(shù)后10 d內(nèi)2組血清肌酐均可降至正常水平，誘導(dǎo)組同對(duì)照組對(duì)比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)于普通人群的AR發(fā)生率及人（腎）存活率，誘導(dǎo)組均明顯好于對(duì)照組。AR逆轉(zhuǎn)率兩組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這與誘導(dǎo)組AR發(fā)生率低、樣本量過(guò)小有關(guān)。

安全有效的免疫誘導(dǎo)方案在減少排斥反應(yīng)發(fā)生率的同時(shí)，并不增加感染的機(jī)會(huì)[15]，相反，本研究的結(jié)果表明其能夠降低感染的發(fā)生率。由于ATG用量小，療程短，避免了長(zhǎng)期大劑量使用ATG增加感染發(fā)生率的缺點(diǎn)[10]。術(shù)前成功誘導(dǎo)，術(shù)后減少常規(guī)免疫抑制劑的用量，降低了其長(zhǎng)期對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)的全面抑制程度，感染率及患者死亡率明顯下降。術(shù)后對(duì)白細(xì)胞計(jì)數(shù)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，誘導(dǎo)組和對(duì)照組間白細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)對(duì)比并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，由此可見，同對(duì)照組相比，免疫誘導(dǎo)不會(huì)影響外周白細(xì)胞的絕對(duì)數(shù)量[16]，不會(huì)增加感染的機(jī)會(huì)。同等條件（普通人群）下，誘導(dǎo)組和對(duì)照組的感染發(fā)生率分別為7.2﹪和15.4﹪，誘導(dǎo)組無(wú)CMV感染發(fā)生，降低了由此增加的死亡率，減少了CMV等誘發(fā)排斥的幾率[17]。

對(duì)于高危人群而言，該免疫誘導(dǎo)方案更具臨床應(yīng)用價(jià)值。該方案能夠明顯減少糖皮質(zhì)激素的用量，減少其帶來(lái)的相關(guān)副作用：(1)降低心血管事件的發(fā)生率，誘導(dǎo)組冠脈搭橋和冠脈擴(kuò)張術(shù)后43例中死亡2例，對(duì)照組并無(wú)高?；颊撸g(shù)后1年內(nèi)有3例因心臟衰竭死亡；(2)減少胃腸道并發(fā)癥的發(fā)生，對(duì)照組中有1例患者在術(shù)后出現(xiàn)頑固性消化道出血導(dǎo)致死亡，誘導(dǎo)組應(yīng)用小劑量糖皮質(zhì)激素，并無(wú)類似并發(fā)癥發(fā)生。在PRA過(guò)高的病人，該免疫誘導(dǎo)方案覆蓋整個(gè)AR發(fā)生的高峰時(shí)段，降低術(shù)后排斥反應(yīng)的發(fā)生率。對(duì)于糖尿病或老年患者，應(yīng)用免疫誘導(dǎo)后可減少術(shù)后各類常規(guī)免疫抑制劑用量，減少了由此帶來(lái)的腎毒性及其他各種副作用，有利于糖尿病的控制[18]。統(tǒng)計(jì)表明，AR發(fā)生率、人（腎）存活率及感染發(fā)生率，高危人群經(jīng)免疫誘導(dǎo)后同對(duì)照組相比沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，由此可說(shuō)明有效的免疫誘導(dǎo)，能夠減少高危人群的排斥反應(yīng)、感染發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，提高高危人群人（腎）存活率。

單劑CD25單克隆抗體聯(lián)合短療程小劑量ATG早期誘導(dǎo)免疫耐受可以明顯減少AR的發(fā)生，降低感染風(fēng)險(xiǎn)，提高近期人（腎）存活率，可以作為腎移植圍手術(shù)期免疫誘導(dǎo)的適宜選擇，Kaden等[19-20]曾報(bào)道用ATG聯(lián)合CsA能夠提高腎移植術(shù)后3年移植物存活率，此方案是否有相同效果，尚需進(jìn)一步觀察。該免疫誘導(dǎo)方案迅速抑制淋巴細(xì)胞，誘導(dǎo)免疫耐受，其在誘導(dǎo)免疫耐受方面前景樂(lè)觀，至于其究竟如何影響CD4+CD25+Treg 細(xì)胞介導(dǎo)的免疫耐受[5，21-22]，尚需進(jìn)一步積累更多的資料。

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