劉曉穎，吳霖，陳影，楊之濤,3，周敏，李潔，毛恩強，陳爾真

1. 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院急診科&急診重癥監(jiān)護(hù)室，上海 200025； 2. 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院老年病科，上海 200025； 3. 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院中法生命科學(xué)與基因組研究中心，上海 200025； 4. 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院臨床微生物科，上海 200025

侵襲性真菌感染，尤其是假絲酵母(又稱念珠菌)菌血癥的發(fā)病率近年來呈穩(wěn)定上升趨勢。在過去的20年，中國、北美和一些歐洲國家的真菌感染發(fā)生率從0.3/1 000入院患者上升至1.0/1 000入院患者，而北歐的發(fā)生率相對較低(0.01/1 000入院患者～0.08/1 000入院患者)。由于酵母菌血癥患者往往缺乏特異性臨床表現(xiàn)，傳統(tǒng)病原菌培養(yǎng)陽性率低，耗時長，血清生化檢查尚不確定等原因，從而耽誤早期診斷和治療，病死率高達(dá)36%～63%[1,2]。本文對我院近5年來所有酵母菌血癥患者進(jìn)行回顧性分析，旨在描述其臨床特點的同時，尋找影響短期病死率的危險因素。

1 材料與方法

1.1 研究對象

收集2008年1月～2012年12月我院所有血培養(yǎng)為真菌陽性的患者記錄及其一般臨床資料，包括基礎(chǔ)疾病、現(xiàn)有疾病狀態(tài)、血培養(yǎng)檢驗結(jié)果回報時間(turnaround time, TAT)、住院天數(shù)、入院至感染時間及抗真菌藥物的治療情況。

侵襲性真菌感染的診斷參照2007年中華醫(yī)學(xué)會重癥醫(yī)學(xué)分會的《重癥患者侵襲性真菌感染診斷與治療指南》[3]。酵母菌血癥的診斷必須滿足至少1次血培養(yǎng)出酵母，同時存在符合相關(guān)致病菌感染的臨床癥狀和體征或危險因素。

膿毒血癥必須同時滿足以下2項：①全身炎癥反應(yīng)綜合征，即中心體溫>38.3 ℃或<36.0 ℃，心率>90次/min或高于同齡人至少2個標(biāo)準(zhǔn)差，呼吸增快或白細(xì)胞計數(shù)異常(白細(xì)胞計數(shù)>12×109/L或<4×109/L，或白細(xì)胞計數(shù)正常但可見>10%幼稚細(xì)胞)。②存在感染證據(jù)(血培養(yǎng)真菌陽性)。

中性粒細(xì)胞減少定義為中性粒細(xì)胞絕對計數(shù)<500×106/L。

糖皮質(zhì)激素治療定義為每日潑尼松>1 mg/kg，治療超過1周(或等量的其他制劑)。

臨床主要終點為酵母菌血癥發(fā)生第28天的病死率。

1.2 真菌鑒定及藥敏試驗

血液分離真菌采用BACTECTMFX系統(tǒng) (Becton Dickinson and Company, Sparks, MD, USA)。菌株鑒定采用API-32C 系統(tǒng) (Vitek II，bioMerieux, Inc., St. Louis, MI, USA)?？拐婢幟粼囼灢捎门R床和實驗室標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會(Clinical and Laboratory Standards Institute, CLSI)的肉湯稀釋法(ANTIFUNGUS 3, bioMerieux)完成。

1.3 抗真菌藥物治療

初始合適的抗真菌治療指第1次血培養(yǎng)陽性抽血后5 d內(nèi)，使用恰當(dāng)(根據(jù)最終藥敏結(jié)果判斷)且足量的藥物治療。足量抗真菌藥物定義參考2009年《念珠菌病治療指南》[4]：靜脈使用氟康唑400～600 mg/d；靜脈使用兩性霉素B脫氧膽酸每日≥0.5 mg/kg；靜脈使用兩性霉素B脂質(zhì)體每日3 mg/kg；靜脈使用卡泊芬凈首劑70 mg，后續(xù)50 mg/d；靜脈使用伏立康唑首2日6 mg/kg每日2次，后續(xù)≥3 mg/kg每日2次。從未接受任何抗真菌治療視為未接受合適的治療。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計數(shù)資料采用百分比表示，計量資料采用 mean±SD表示，并使用方差分析及方差齊性檢驗。所有臨床因素(包括初始的合適治療)與患者28 d生存時間的關(guān)系使用單因素Cox回歸分析。在單因素Cox回歸分析中，P≤0.20的變量均進(jìn)入多因素Cox回歸分析模型。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者臨床信息和菌種來源分布

2008年1月1日～2012年12月31日，我院共確診129例酵母菌血癥患者，發(fā)生率為0.34/1 000入院患者。酵母菌血癥的發(fā)生率自2008年的0.22/1 000入院患者上升至0.46/1 000入院患者(2008、2009、2010、2011和2012年的年發(fā)生率分別為0.22/1 000入院患者、0.26/1 000入院患者、0.27/1 000入院患者、0.45/1 000入院患者和0.46/1 000入院患者)。所有酵母菌血癥均為醫(yī)院內(nèi)獲得性感染。

患者一般臨床信息見表1?；颊咂骄挲g(57.1±19.8)歲；男性占69.8%。菌種來源分布見圖1。白念珠菌和非白念珠菌的病房來源分布具有統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.042)。白念珠菌在內(nèi)科病房的分離率(16.1%)低于重癥監(jiān)護(hù)室(intensive care unit，ICU)和外科病房的分離率(40.0%和41.7%)；而近平滑念珠菌和熱帶念珠菌在各病區(qū)的分布情況則相反。光滑念珠菌的血培養(yǎng)最終結(jié)果TAT為(6.11±1.36) d，顯著長于其他念珠菌﹝(4.0～4.5)±(0.8～1.5) d，P=0.001﹞。

圖1各病區(qū)真菌分布情況

Fig.1 Distribution of fungal species

表1患者一般臨床信息及菌種分布

Tab.1 Demographic of patients with yeast bloodstream infection and distribution of fungal species

C. albicans (n=45)C. parapsilosis (n=24)C. tropicalis(n=18)C. glabrata(n=9)C. krusei (n=5)Other Candida spp. (n=20)Other yeast (n=8)Total(n=129)Age (year)61.7±16.762.5±19.746.8±21.156.1±24.140.8±27.155.2±18.055.1±18.957.1±19.8Male (n, %)32(71.1)17(70.8)14(77.8)9(100)2(40.0)13(65.0)3(37.5)90(69.8)Origin (n, %) Internal medicine ward5(11.1)8(33.3)7(38.9)1(11.1)3(60.0)3(15.0)4(50.0)31(24.0) Surgical ward20(44.4)7(29.2)5(27.8)4(44.4)0(0)10(50.0)2(25.0)48(37.2) Intensive care unit20(44.4)9(37.5)6(33.3)4(44.4)2(40.0)7(35.0)2(25.0)50(38.8)Time from admission to infection (d)29.5±37.635.9±32.331.8±26.138.7±23.464.2±68.666.3±154.917.8±12.338.0±68.7Length of hospital stay (d)62.1±68.666.0±45.461.1±48.885.0±57.492.4±88.5115.8±197.842.4±22.272.6±95.0TAT (d)4.04±1.364.83±0.823.94±1.436.11±1.364.40±1.524.55±1.314.63±1.694.45±1.40

OtherCandidaspp. includesC.guilliermondii(7 cases),C.sake(6 cases),C.lusitaniae(2 cases),C.intermedia(2 cases),C.theae(2 cases) andC.haemulonii(1 case). Other yeasts includePichiaetchellsii(3 cases),Kluyveromyceslactis(1 case),Rhodotorularubra(1 case),Rhodotorulamucilaginosa(1 case),Cryptococcusneoformans(1 case), andCryptococcuslaurentii(1 case).

2.2 患者基礎(chǔ)疾病和現(xiàn)有疾病狀態(tài)

對患者基礎(chǔ)疾病和現(xiàn)有疾病狀態(tài)的分析見表2。大多數(shù)患者(95.3%)在明確診斷真菌菌血癥的同時至少存在1項臨床危險因素。近平滑念珠菌、光滑念珠菌和克柔念珠菌血流感染患者有膿毒血癥表現(xiàn)的僅44%～60%，遠(yuǎn)低于其他念珠菌血流感染患者(≥85%)。其他8例酵母菌血癥患者中，有膿毒血癥表現(xiàn)者占87.5%(7/8)，這些患者至少存在≥3項并發(fā)癥或臨床危險因素。

表2患者基礎(chǔ)疾病及現(xiàn)有疾病狀態(tài)與菌種分布

Tab.2 Underlying disease and clinical feature of yeast bloodstream infection (n, %)

C. albicans (n=45)C. parapsilosis (n=24)C. tropicalis (n=18)C. glabrata (n=9)C. krusei (n=5)OtherCandida spp. (n=20)Other yeast (n=8)Total(n=129)Underlying disease Solid tumor 14(31.1)4(16.7)2(11.1)2(22.2)0(0)4(20.0)2(25.0)28(21.7) Hematologic malignancy 3(6.7)2(8.3)6(33.3)1(11.1)3(60.0)3(15.0)2(25.0)20(15.5) Diabetes mellitus5(11.1)5(20.8)1(5.6)3(33.3)0(0)2(10.0)1(12.5)17(13.2) Cardiac disease13(28.9)5(20.8)3(16.7)4(44.4)2(40.0)5(25.0)2(25.0)34(26.4) Pulmonary disease13(28.9)4(16.7)2(11.1)2(22.2)1(20.0)4(20.0)3(37.5)29(22.5)Prior surgical intervention (<1 month) 28(62.2)10(41.7)9(50.0)5(55.6)2(40.0)12(60.0)3(37.5)69(53.5)Corticosteroid use 7(15.6)4(16.7)2(11.1)2(22.2)3(60.0)2(10.0)3(37.5)23(17.8)Prior use of antifungal agents (<1 month)1(2.2)5(20.8)2(11.1)2(22.2)4(80.0)2(10.0)1(12.5)17(13.2)Severity of clinical feature Parenteral nutrition (≥7 d)20(44.4)9(37.5)3(16.7)7(77.8)2(40.0)7(35.0)3(37.5)51(39.5) Mechanical ventilation9(20.0)4(16.7)1(5.6)5(55.6)2(40.0)1(5.0)2(25.0)24(18.6) Sepsis 40(88.9)14(58.3)17(94.4)4(44.4)3(60.0)17(85.0)7(87.5)102(79.1) Renal replacement therapy6(13.3)2(8.3)0(0)2(22.2)1(20.0)1(5.0)1(12.5)13(10.1) Central venous catheter37(82.2)16(66.7)13(72.2)9(100.0)4(80.0)16(80.0)3(37.5)98(76.0) Neutropenia 2(4.4)0(0)6(33.3)1(11.1)3(60.0)2(10.0)0(0)14(10.9)28-day mortality16(35.6)4(16.7)7(38.9)0(0)2(40.0)5(25.0)1(12.5)35(27.1)

OtherCandidaspp. includesC.guilliermondii(7 cases),C.sake(6 cases),C.lusitaniae(2 cases),C.intermedia(2 cases),C.theae(2 cases) andC.haemulonii(1 case). Other yeasts includePichiaetchellsii(3 cases)Kluyveromyceslactis(1 case),Rhodotorularubra(1 case),Rhodotorulamucilaginosa(1 case),Cryptococcusneoformans(1 case) andCryptococcuslaurentii(1 case).

2.3 酵母菌種和藥敏試驗

129株真菌中，45株(34.9%)為白念珠菌，84株(65.1%)為非白念珠菌。在非白念珠菌中，近平滑念珠菌24株(18.6%)、熱帶念珠菌18株(14.0%)、光滑念珠菌9株(7.0%)、季也蒙念珠菌7株(5.4%)、清酒念珠菌6株(4.7%)、克柔念珠菌5株(3.9%)、中間念珠菌2株(1.6%)、葡萄牙念珠菌2株(1.6%)、團念珠菌2株(1.6%)、希木龍念珠菌1株(0.8%)，其他酵母8株(6.2%)﹝包括埃切畢赤酵母3株(2.3%)、乳酸克魯維酵母1株(0.8%)、膠紅酵母1株(0.8%)、羅倫隱球菌1株(0.8%)、深紅酵母1株(0.8%)、新型隱球菌1株(0.8%)﹞。

共123株真菌有藥敏結(jié)果(表3)。氟康唑?qū)Π啄钪榫⒔交钪榫?、熱帶念珠菌和光滑念珠菌的敏感度分別為93.0%、95.8%、66.7% 和75.0%?？傮w真菌對伊曲康唑的敏感度僅為69.9%，低于氟康唑(82.9%)和伏立康唑(89.4%)。

表3 123株酵母的藥敏結(jié)果

Tab.3 Antifungal susceptibility testing results of 123 isolates (n,%)

C. albicans (n=43)C. parapsilosis (n=24)C. tropicalis (n=18)C. glabrata (n=8)C. krusei (n=5)Other Candida spp. (n=18)Other yeast (n=7)Total(n=123)Fluconazole40(93.0)23(95.8)12(66.7)6(75.0)0(0)16(88.9)5(71.4)102(82.9)Itraconazole34(79.1)22(91.7)10(55.6)3(37.5)0(0)11(61.1)6(85.7)86(69.9)Voriconazole41(95.3)23(95.8)13(72.2)8(100.0)4(80.0)15(83.3)6(85.7)110(89.4)Amphotericin B43(100.0)24(100.0)18(100.0)8(100.0)5(100.0)17(94.4)7(100.0)122(99.2)5-Flucytosine42(97.7)24(100.0)18(100.0)8(100.0)1(20.0)16(88.9)7(100.0)116(94.3)

Susceptibility testing was not conducted in 6 fungi isolates (twoC.albicansisolates, oneC.glabrataisolate, oneC.theaeisolate, oneC.haemuloniiisolate and onePichiaetchellsiiisolate).

A: 28-day mortality rate was significantly lower in those who received appropriate empiric antifungal therapy than inappropriate empiric antifungal therapy or no antifungal treatment (P=0.006). B: 28-day mortality rate was significantly higher in internal medicine ward than in surgical ward and ICU.

圖2 28 d病死率

Fig.2 28-day mortality rate

2.4 抗真菌治療和預(yù)后

101例(78.3%)接受抗真菌治療，28例(21.7%)未接受任何抗真菌治療。氟康唑是使用率最高的抗真菌藥物，其次是卡泊芬凈、兩性霉素B、靜脈用伊曲康唑和伏立康唑。5例(5.0%)接受聯(lián)合藥物治療(2例為氟康唑聯(lián)合卡泊芬凈、3例為氟康唑聯(lián)合兩性霉素B)。其中90例患者(69.8%)接受了初始合適的抗真菌治療。酵母菌血癥的28 d病死率為27.1%，其中內(nèi)科病房的病死率(41.9%)顯著高于外科病房(16.7%)和ICU(28.0%)(P=0.047)(圖2B)。Kaplan-Meier生存分析顯示，抽血培養(yǎng)后5 d內(nèi)接受合適初始抗真菌治療患者的病死率(20.0%)顯著低于未接受合適初始治療患者(45.5%)(P<0.001)(圖2A、圖3)。

單因素Cox回歸分析顯示，男性、惡性血液系統(tǒng)疾病、膿毒血癥表現(xiàn)、中性粒細(xì)胞減少及合適的經(jīng)驗性抗真菌藥物使用與患者生存時間(28 d)有關(guān)(表4)。多因素Cox回歸分析顯示，年齡(HR=1.036, 95%CI1.011～1.062,P=0.005)、中性粒細(xì)胞減少(HR=15.497, 95%CI5.039～47.666,P<0.001)為28 d病死率的獨立危險因素，合適的經(jīng)驗性抗真菌藥物使用(HR=0.325, 95%CI0.162～0.651,P=0.002)是28 d病死率的保護(hù)性因素(表5)。

表4單因素Cox回歸分析患者28 d生存時間

Tab.4 Univariable Cox regression analysis of patient survival (n,%)

Survival (n=94)Death (n=35)βSEHR95% CIP valueMale70 (74.5)20 (57.1)-0.6640.3420.5150.263-1.0060.052Age (year)55.51±20.5461.60±17.090.0130.0091.0130.994-1.0320.177Underlying disease Solid tumor17 (18.1)11 (31.4)0.6530.3661.9220.937-3.9420.075 Hematologic malignancy12 (12.8)8 (22.9)0.8030.4062.2321.007-4.9440.048 Diabetes mellitus 11 (11.7)6 (17.1)0.3520.4491.4220.590-3.4290.433 Cardiac disease27 (28.7)7 (20.0)-0.4300.4230.6510.284-1.4900.309 Pulmonary disease19 (20.2)10 (28.6)0.4150.3751.5140.727-3.1560.268Prior surgical intervention (<1 month)53 (56.4)16 (45.7)-0.4610.3400.6300.324-1.2270.174Prior use of antifungal agents (<1 month)14 (14.9)3 (8.6)-0.7540.6050.4700.144-1.5400.213Corticosteroid use16 (17.0)7 (20.0)0.1970.4231.2180.532-2.7900.641Severity of clinical feature Sepsis 70 (74.5)32 (91.4)1.3010.6053.6731.122-12.0200.031 Renal replacement therapy7 (7.4)6 (17.1)0.6810.4491,9770.820-4.7640.129 Parenteral nutrition (≥7 d)37 (39.4)14 (40.0)-0.0550.3450.9460.481-1.8610.873 Mechanical ventilation16 (17.0)8 (22.9)0.0670.4041.0690.485-2.3590.868 Central venous catheter70 (74.5)28 (80.0)0.1170.4231.1240.490-2.5760.783 Neutropenia5 (5.3)9 (25.7)1.4720.3914.3632.027-9.390<0.001Antifungal therapy Appropriate empiric therapy72 (76.6)18 (51.4) Inappropriate empiric therapy22 (23.4)17 (48.6)-1.1550.3410.3150.162-0.6150.001

Log Rank (Mantel-Cox), Chi-Square=12.956,P<0.001.

圖3合適的經(jīng)驗性抗真菌治療與28 d生存率關(guān)系的Kaplan-Meier生存曲線

Fig.3 Kaplan-Meier survival curves (28-day) based on the initiation of appropriate empiric antifungal therapy

表5多因素Cox回歸分析患者28 d生存時間(n=129)

Tab.5 Multivariable Cox regression analysis of patient survival (n=129)

VariableHR95% CIP valueNeutropenia15.4975.039-47.666<0.001Appropriate empiric antifungal therapy0.3250.162-0.6510.002Age1.0361.011-1.0620.005Male--0.227Solid tumor--0.200Hematologic malignancy--0.220Renal replacement therapy--0.163Prior surgical intervention (<1 month)--0.785

3 討論

酵母菌血癥是住院患者中最常見的侵襲性真菌菌血癥，發(fā)生率逐年上升。有研究顯示，其最常見的高危因素包括中性粒細(xì)胞減少癥、腹部手術(shù)、糖尿病、惡性腫瘤和腎衰竭[5]。酵母菌血癥病死率逐年升高的原因可能與外科手術(shù)的復(fù)雜程度增加、感染高危人群增多和患者人口統(tǒng)計學(xué)改變有關(guān)[6]。

在菌種分布上，白念珠菌仍是酵母菌血癥的主要病原。但近年來，非白念珠菌的分離率逐漸上升，尤其是克柔念珠菌和光滑念珠菌[7]。本研究中，白念珠菌有45株，占34.9%；非白念珠菌有84株，占65.1%。前3位的非白念珠菌分別為近平滑念珠菌24株(18.6%)、熱帶念珠菌18株(14.0%)和光滑念珠菌9株(7.0%)，這與國內(nèi)外報道不甚相同。本文中季也蒙念珠菌和清酒念珠菌導(dǎo)致的真菌菌血癥發(fā)生率(5%左右)遠(yuǎn)高于西方國家，在歐洲、中國臺灣地區(qū)和拉丁美洲，清酒念珠菌的分離率僅0.2%～2.4%[8-10]。ARTEMIS研究顯示，季也蒙念珠菌的分離率僅0.03%[11]。念珠菌地區(qū)分布不同的原因尚不明確，可能與患者年齡及臨床干預(yù)有關(guān)，包括中心靜脈導(dǎo)管留置、靜脈高能營養(yǎng)使用、血培養(yǎng)利用率及藥物使用[3]。菌種感染分布有其特殊的危險因素，如近平滑念珠菌與靜脈導(dǎo)管、腸外高能營養(yǎng)及前期棘白菌素類藥物的應(yīng)用有關(guān)[8]，熱帶念珠菌與老年患者、腫瘤及中性粒細(xì)胞減少有關(guān)[12,13]，克柔念珠菌及光滑念珠菌與前期氟康唑或棘白菌素類藥物應(yīng)用有關(guān)[14,15]。本研究樣本量較小，因此未對菌種感染的危險因素進(jìn)行統(tǒng)計分析，但其趨勢部分支持上述研究。如33%～60%的熱帶念珠菌或克柔念珠菌感染患者存在血液系統(tǒng)惡性腫瘤及中性粒細(xì)胞減少；80%的克柔念珠菌感染患者存在前期抗真菌藥物使用史；40%～55%的克柔念珠菌或光滑念珠菌感染患者接受機械通氣治療。本研究還發(fā)現(xiàn)，白念珠菌、熱帶念珠菌、季也蒙念珠菌及清酒念珠菌菌血癥患者85%以上有膿毒血癥表現(xiàn)，高于其他酵母菌血癥(44%～60%)，原因尚不明確。

本研究分離的酵母藥敏結(jié)果顯示，大部分酵母(白念珠菌、近平滑念珠菌、清酒念珠菌、季也蒙念珠菌)對氟康唑的敏感率仍較高，達(dá)90%以上。與其他研究不同的是，熱帶念珠菌對氟康唑的耐藥率很高，達(dá)33.3%，其他研究為10%以下[10,16]。因此，熱帶念珠菌對氟康唑耐藥的增加需得到臨床醫(yī)師的重視。

盡管近10年來抗真菌藥物不斷發(fā)展，念珠菌感染的病死率仍然較高。由于酵母菌血癥缺乏特異的臨床表現(xiàn)，且TAT較長(4～6 d)，因此合適的經(jīng)驗性抗真菌治療對降低患者的病死率非常重要。本研究中，101例(78.3%)患者接受經(jīng)驗性抗真菌治療，其中90例的初始抗真菌治療合適。在28例沒有接受抗真菌治療的患者中，28 d病死率為42.9%，其中1/3在7 d內(nèi)死亡。Kaplan-Meier生存分析顯示，抽血培養(yǎng)5 d內(nèi)接受合適經(jīng)驗性抗真菌治療患者的病死率(20.0%)顯著低于未經(jīng)合適治療的患者(45.5%)(P<0.001)。有研究[17]顯示，早期抗真菌治療往往被忽視，甚至血培養(yǎng)陽性后48 h才開始抗真菌治療；治療延誤是醫(yī)院內(nèi)死亡的獨立危險因素，病死率顯著增加1.5～2倍。另有研究[18]發(fā)現(xiàn)，隨著治療延誤，病死率逐漸升高。在血培養(yǎng)當(dāng)天開始治療的患者病死率為15%，在培養(yǎng)后第1、2和3天開始治療的患者病死率分別為24%、36%和41%。最近有研究[19,20]顯示，早期合適的抗真菌治療并不能改善30 d生存率，而疾病的嚴(yán)重程度和人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染是病死率的預(yù)測因素。早期抗真菌藥物應(yīng)用與真菌菌血癥的病死率是否有關(guān)，結(jié)果并不一致，原因可能是影響念珠菌菌血癥預(yù)后的因素是多種因素共同作用的結(jié)果。在本研究單因素Cox回歸分析中，男性、惡性血液系統(tǒng)疾病、膿毒血癥表現(xiàn)、中性粒細(xì)胞減少及合適的經(jīng)驗性抗真菌治療影響患者的短期生存時間(發(fā)病后28 d)。多因素Cox回歸分析發(fā)現(xiàn)，年齡(HR=1.036,P=0.005)和中性粒細(xì)胞減少(HR=15.497,P<0.001)是28 d病死率的獨立危險因素，尤其是后者，中性粒細(xì)胞<500×106/L使酵母菌血癥死亡風(fēng)險增加15倍；而合適的經(jīng)驗性抗真菌治療是28 d病死率的保護(hù)性因素(HR=0.325,P<0.001)。

初始藥物的選擇需根據(jù)患者的臨床癥狀和危險因素來決定。對中重度感染患者，棘白菌素類因抗菌譜廣和毒性少而作為首選藥物[21]。由于非白念珠菌感染的發(fā)生率增加及對氟康唑耐藥增加，廣譜抗真菌藥被推薦為一線藥物。獲得真菌藥敏試驗結(jié)果后，需行針對性或降階梯治療。本研究中，應(yīng)用最多的是氟康唑，其次是卡泊芬凈和兩性霉素B。5例患者接受聯(lián)合藥物治療。氟康唑由于價格較其他藥物低，在預(yù)防性抗真菌治療中仍發(fā)揮重要作用。直至目前，國際指南仍推薦氟康唑作為真菌菌血癥或念珠菌菌血癥的一線預(yù)防及治療藥物[21,22]。棘白菌素類藥物作為新型抗真菌藥物，抗真菌活性具有濃度依賴性，且耐受性好。棘白菌素類與氟康唑或兩性霉素B的比較研究均顯示，棘白菌素類具有突出的臨床療效，被指南提為一線藥物[21-23]。此外，對導(dǎo)管相關(guān)念珠菌血流感染的治療強調(diào)盡量移除深靜脈導(dǎo)管。如果必須保留，可考慮應(yīng)用棘白菌素或兩性霉素B脂質(zhì)體[4]。

本研究中，8例患者感染罕見的酵母，包括埃切畢赤酵母、乳酸克魯維酵母、膠紅酵母、羅倫隱球菌、深紅酵母和新型隱球菌。除隱球菌外，其他均為致病力較弱的酵母。埃切畢赤酵母主要應(yīng)用于科研載體，從人體血液中分離非常罕見。有研究報道[24,25]2例患者血液培養(yǎng)分離到埃切畢赤酵母并經(jīng)抗真菌治療后存活。本研究3例埃切畢赤酵母菌血癥患者中，2例未接受抗真菌治療，1例接受氟康唑治療，均存活。紅酵母與乳酸克魯維酵母既往被認(rèn)為無致病性，但近20年來由紅酵母引起的真菌菌血癥、腹膜炎、眼睛及中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染等病例逐漸增多，多出現(xiàn)在免疫受損人群中，繼而被視為條件致病菌。復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院曾報道[26]1例乳腺穿刺活檢術(shù)后由膠紅酵母引起的真菌菌血癥，未經(jīng)抗真菌治療而自愈。本研究2例紅酵母菌血癥患者中，1例接受氟康唑治療，另1例未接受治療，均存活。乳酸克魯維酵母菌血癥至今未見報道，而本研究中的1例有近期手術(shù)史和腸外營養(yǎng)，并出現(xiàn)膿毒血癥現(xiàn)象，雖抗真菌治療延遲了7 d，但患者存活。上述這些酵母血流感染少見，且菌種的致病力弱，未經(jīng)正規(guī)抗真菌治療且免疫功能正常的患者存活率高，但在免疫抑制患者是否需進(jìn)行抗真菌治療尚不明確。

總之，酵母菌血癥的發(fā)病率逐年上升，致病菌種分布正在改變，且病死率高，尤其是內(nèi)科來源的患者，需得到臨床重視。無論診斷技術(shù)如何進(jìn)展，反復(fù)血培養(yǎng)包括中心靜脈血和外周血培養(yǎng)仍是血流感染診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。對念珠菌菌血癥患者，均需給予早期合適的抗真菌治療，而罕見酵母血流感染患者的存活率高，是否需進(jìn)行抗真菌治療尚不明確。短期生存時間(發(fā)病后28 d)與年齡、中性粒細(xì)胞減少及早期合適的抗真菌治療有關(guān)。

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