孫峰，張文宏

復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院，上海 200040

感染性腹瀉是一組廣泛存在并嚴(yán)重危害人類健康的胃腸道傳染病，尤其在發(fā)展中國家仍是重要的醫(yī)學(xué)難題之一。成人與兒童在胃腸道條件、機(jī)體抵抗力和耐受性方面均有較大差異，成人急性感染性腹瀉的發(fā)病率和病死率均較5歲以下兒童明顯降低。不過，既往腹瀉治療指南和諸多腹瀉治療相關(guān)臨床研究未明確區(qū)分成人與兒童，加上成人腹瀉患者中一些特殊群體如旅行者、免疫低下者的存在，因此成人急性感染性腹瀉的治療應(yīng)區(qū)別于兒童腹瀉。目前，部分新藥開始用于成人感染性腹瀉治療，在益生菌應(yīng)用、補(bǔ)液治療方面也更新了一些循證醫(yī)學(xué)(evidence-based medicine, EBM)證據(jù)。因此，有必要對成人急性感染性腹瀉治療的共識和進(jìn)展作一綜述。

1 一般治療

對成人急性感染性腹瀉患者急性期是否需禁食，目前尚有爭議。一方面，因攝食會(huì)刺激消化道，為避免對已極度活躍的消化道進(jìn)一步刺激，建議對伴有明顯惡心、嘔吐的患者禁食；另一方面，食物中能量和電解質(zhì)對機(jī)體的補(bǔ)充與口服補(bǔ)液鹽(oral rehydration salt，ORS)同樣有效，適當(dāng)飲食也有助于促進(jìn)患者恢復(fù)[1]。腹瀉患者的理想飲食以含鹽的淀粉類熟食為主，補(bǔ)充能量和電解質(zhì)，尤其是水樣瀉患者。餅干、香蕉、酸奶、湯、熟制蔬菜也是較好的選擇。部分患者因腹瀉可能發(fā)生一過性乳糖酶缺乏，最好避免牛奶攝入。大便成形后，飲食可逐漸恢復(fù)正常[2]。

2 補(bǔ)液治療

表1口服補(bǔ)液療法(ORT)和口服補(bǔ)液制劑相關(guān)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

Tab.1 EBM evidence of oral rehydration therapy and oral rehydration salts

評價(jià)內(nèi)容文獻(xiàn)信息文獻(xiàn)結(jié)論EBM證據(jù)級別ORT與靜脈補(bǔ)液 療效Hartling (2006)系統(tǒng)綜述(17 RCT)n=1 811ORT除有引起麻痹性腸梗阻的風(fēng)險(xiǎn)外,補(bǔ)液療效與靜脈補(bǔ)液并無任何差異,但前者可減少住院天數(shù),避免血管炎發(fā)生[4]Ⅰ低滲ORS與標(biāo)準(zhǔn) ORS的療效、安 全性比較Pulungsih (2006)RCT (n=160)兩組在腹瀉量、腹瀉持續(xù)時(shí)間、ORS攝入量、分組后接受計(jì)劃外靜脈補(bǔ)液量方面無顯著性差異[5]ⅡMurphy (2009)Meta分析(7 RCT)兩組靜脈補(bǔ)液量、低鈉血癥、腹瀉時(shí)間、服用后首日腹瀉量和嘔吐量無顯著性差異[6]ⅠAlam (2006)多中心回顧性研究n=53 280服用低滲ORS導(dǎo)致的低鈉相關(guān)性癲或意識障礙的發(fā)生率為0.03%～0.05%,較服用標(biāo)準(zhǔn)ORS的0.10%明顯降低[7]Ⅱ新的口服補(bǔ)液制劑Ramakrishna (2008)RCT (n=100)耐淀粉酶淀粉低滲ORS與低滲ORS相比,可將水瀉患者的腹瀉時(shí)間縮短至19 h左右,并能明顯減少服用12 h后的腹瀉量,同時(shí)不良反應(yīng)與低滲ORS相當(dāng)[8]IIAlam (2008)RCT (n=195)添加了部分水解瓜爾膠的ORS可減少中重度成人霍亂樣腹瀉患者的腹瀉量[9]Ⅱ

3 止瀉治療

3.1 吸附劑

吸附劑包括白陶土(kaolin)、果膠、活性炭、蒙脫石等。白陶土能吸附毒素、細(xì)菌和病毒，增強(qiáng)黏膜屏障功能。蒙脫石具有層紋狀結(jié)構(gòu)及非均勻性電荷分布，對消化道內(nèi)的病毒、病菌及其產(chǎn)生的毒素有固定、抑制作用；對消化道黏膜有覆蓋能力，并通過與黏液糖蛋白相互結(jié)合，從質(zhì)和量兩方面修復(fù)和提高黏膜屏障對攻擊因子的防御功能，對急性腹瀉可縮短病程與減輕癥狀。目前仍缺少設(shè)計(jì)良好的隨機(jī)對照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)以證實(shí)吸附劑的療效，僅有白陶土具有較可靠的療效和安全性相關(guān)的臨床研究證據(jù)。部分研究認(rèn)為在縮短病程、減輕癥狀方面，吸附劑有一定作用[10]。總體上，吸附劑在成人急性腹瀉中的療效不確切。

3.2 益生菌

益生菌是特殊的活性微生物，如乳酸桿菌GG(ATCC 53103)，已證明對人體健康有益。既往關(guān)于益生菌治療急性感染性腹瀉的研究多以兒童為對象，考慮到成人腸道環(huán)境和免疫力與兒童的差異，其用于成人急性感染性腹瀉的價(jià)值仍需更多高級別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。益生菌菌株數(shù)量眾多，劑量用法尚無明確標(biāo)準(zhǔn)，這導(dǎo)致益生菌的療效多為菌株特異性，一種菌株有治療效果并不能推斷其類似物亦有效，每種菌株仍需更多的臨床研究驗(yàn)證。因此，目前益生菌廣泛用于急性感染性腹瀉的治療尚有局限[2]。近年來，多項(xiàng)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證明益生菌能有效減少抗生素相關(guān)腹瀉的發(fā)生，較為熱門的菌株為乳酸桿菌GG和Saccaromycesboulardii，菌株間以及菌株單用或聯(lián)用的效果并無顯著性差異。亞組分析證實(shí)，無論在兒童或成人，益生菌均有效(表2)。益生菌使用劑量成人一般為1×1010～20 ×1010CFU/d。不同臨床試驗(yàn)使用的劑量和用法有所不同，但總體位于上述范圍內(nèi)。在艱難梭菌腹瀉治療方面，McFarland等研究發(fā)現(xiàn)益生菌能顯著降低艱難梭菌腹瀉的發(fā)生率〔相對危險(xiǎn)度(relative risk，RR)=0.59，95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)0.41～0.85，P=0.005〕[15]，隨后Hempel等的研究也得到類似結(jié)論(RR=0.29，95%CI0.17～0.48，P<0.001)。值得注意的是，大多數(shù)包含艱難梭菌的研究都提到艱難梭菌的檢出率很低，且不少患者缺乏艱難梭菌的檢測報(bào)告，因此上述結(jié)論的可靠性值得推敲，益生菌對艱難梭菌所致腹瀉的作用仍需更多可靠的研究來證實(shí)。安全性方面，益生菌的常見不良反應(yīng)包括胃腸脹氣和輕度腹部不適，嚴(yán)重不良反應(yīng)為敗血癥，免疫低下和短腸綜合征患者禁忌用藥。其嚴(yán)重不良反應(yīng)的總體發(fā)生率極低，2006年一篇評估乳酸桿菌GG與酵母這2種最主要益生菌株安全性的系統(tǒng)綜述顯示，所有前瞻性臨床試驗(yàn)無敗血癥報(bào)道[16]。Hempel等的meta分析納入63項(xiàng)RCT，亦無任何敗血癥報(bào)道，其中23項(xiàng)報(bào)道未發(fā)生與服用益生菌有關(guān)的不良反應(yīng)事件，另有59項(xiàng)未報(bào)道益生菌特異的不良反應(yīng)。Videlock等的研究納入34項(xiàng)RCT，均未報(bào)道嚴(yán)重的益生菌相關(guān)不良反應(yīng)。

表2益生菌用于治療感染性腹瀉的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

Tab.2 EBM evidence of probiotics in treatment of infectious diarrhea

文獻(xiàn)文獻(xiàn)類型文獻(xiàn)結(jié)果與結(jié)論EBM證據(jù)等級Allen (2010)Meta分析63 RCTn=8 041益生菌可縮短腹瀉持續(xù)時(shí)間、減少腹瀉次數(shù),但不同研究療效差異較大。不同研究在菌株選擇、劑量、腹瀉原因、嚴(yán)重程度等方面異質(zhì)性較大[11]ⅠSazawal (2006)Meta分析34 RCTn=4 844益生菌能有效減少52%的抗生素相關(guān)腹瀉、8%的旅行者腹瀉及34%的其他原因腹瀉,其中可減少26%的成人抗生素相關(guān)腹瀉。各益生菌單用或聯(lián)用對急性腹瀉的保護(hù)效果無顯著性差異[12]ⅠVidelock (2012)Meta分析34 RCTn=4 138益生菌能減少抗生素相關(guān)腹瀉的發(fā)生率,不同菌株單用或聯(lián)用效果無顯著性差異。亞組分析顯示益生菌對成人腹瀉有效[13]ⅠHempel (2012)Meta分析63 RCTn=11 811益生菌與抗生素相關(guān)腹瀉的減少相關(guān)。以乳酸桿菌和酵母為基礎(chǔ)的菌株均能顯著減少抗生素相關(guān)腹瀉的發(fā)生,菌株之間的效果無顯著性差異。亞組分析顯示益生菌對成人腹瀉有效[14]Ⅰ

3.3 次水楊酸鉍

次水楊酸鉍(bismuth subsalicylate)為抑制分泌藥，能減輕旅行者腹瀉患者的腹瀉、惡心、腹痛等癥狀。關(guān)于次水楊酸鉍的研究多集中在20世紀(jì)90年代末。3項(xiàng)隨機(jī)對照雙盲試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)次水楊酸鉍能有效減少腹瀉次數(shù)，并顯著提高療程完成后無癥狀患者的比例。另有2項(xiàng)研究將次水楊酸鉍與洛哌丁胺(易蒙停)進(jìn)行了比較，后者減輕腹瀉癥狀的效果較前者更好。而次水楊酸鉍的安全性更好，幾乎全部旅行者腹瀉患者均可考慮使用，洛哌丁胺則不推薦用于伴發(fā)熱或明顯腹痛等疑似炎性腹瀉及血性腹瀉的患者[17,18]。近年來研發(fā)出一種用于分泌型腹瀉的新藥Crofelemer，其主要成分是南非巴豆樹莖皮乳膠中提取的化合物，通過阻斷囊性纖維化跨膜調(diào)節(jié)因子和鈣激活氯離子通道2種方式抑制消化道分泌。它不被消化道吸收，僅引起輕微的消化道不適。該藥用于霍亂、旅行者腹瀉等以分泌型腹瀉為主要表現(xiàn)的腹瀉，能有效減輕腹瀉癥狀，縮短腹瀉時(shí)間[19]。

3.4 腦啡肽酶抑制劑

腦啡肽酶可降解腦啡肽，腦啡肽酶抑制劑(消旋卡多曲)可選擇性、可逆性地抑制腦啡肽酶，從而保護(hù)內(nèi)源性腦啡肽免受降解，延長消化道內(nèi)源性腦啡肽的生理活性，減少水和電解質(zhì)的過度分泌[20,21]?？诜ǘ嗲饔糜谕庵苣X啡肽酶，不影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的腦啡肽酶活性，且對胃腸道蠕動(dòng)和腸道基礎(chǔ)分泌無明顯影響。成人RCT結(jié)果顯示(表3)，其與洛哌丁胺療效相當(dāng)，但引起的便秘等治療相關(guān)不適癥狀更少[22]。Gallelli等在高齡老人中評估消旋卡多曲的臨床療效和安全性，結(jié)果證實(shí)消旋卡多曲較洛哌丁胺縮短腹瀉病程的療效更顯著[23]。

3.5 洛哌丁胺

洛哌丁胺直接作用于腸壁肌肉，抑制腸蠕動(dòng)和延長食物通過時(shí)間，還能減少糞便量，增加糞便黏稠度，減少水、電解質(zhì)丟失。能有效抑制小腸蠕動(dòng)和腸道分泌。藥物不進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，無成癮性。多用于無侵襲性腹瀉癥狀的輕、中度旅行者腹瀉，可縮短1 d的腹瀉病程。但對于伴發(fā)熱或明顯腹痛等疑似炎性腹瀉及血性腹瀉的患者，應(yīng)避免使用[2]。成人初始劑量 4～8 mg/d，分次給藥，根據(jù)需要調(diào)整劑量。最大劑量16 mg/d。如給藥數(shù)天后無改善，應(yīng)停止治療。

表3部分止瀉藥物用于治療感染性腹瀉的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

Tab.3 EBM evidence of some antidiarrheal agents in treatment of infectious diarrhea

止瀉藥物文獻(xiàn)類型文獻(xiàn)結(jié)果與結(jié)論EBM證據(jù)等級腦啡肽抑制劑 (消旋多卡曲)Lehert (2010)Meta分析(9 RCT)n=1 384服用消旋卡多曲可使住院患者的平均腹瀉量降低至服用安慰劑的59%,門診患者可減少腹瀉次數(shù)至原來的63%ⅠGallelli (2010)RCT (n=61)消旋卡多曲較洛哌丁胺能縮短腹瀉時(shí)間。12%消旋卡多曲組與60%洛哌丁胺組患者發(fā)生的常見不良反應(yīng)為嘔吐與便秘[23]ⅡWang (2005)RCT (n=62)消旋卡多曲(100 mg)與洛哌丁胺(2 mg)縮短腹瀉時(shí)間療效相當(dāng),但洛哌丁胺組治療相關(guān)的便秘和其他不適癥狀更多Ⅱ洛哌丁胺Riddle (2008)Meta分析(6 RCT)與單獨(dú)使用抗生素組相比,抗生素聯(lián)合洛哌丁胺組24 h和48 h的治愈率顯著提高,抗生素聯(lián)合洛哌丁胺可縮短腹瀉時(shí)間并提高早期臨床治愈率Ⅰ

3.6 地芬諾酯(苯乙哌啶)

地芬諾酯為合成的哌替啶衍生物，但無鎮(zhèn)痛作用，對腸道的作用類似于嗎啡，可減少腸蠕動(dòng)而止瀉。該藥可直接作用于腸平滑肌，通過抑制腸黏膜感受器，消除局部黏膜的蠕動(dòng)反射而減弱腸蠕動(dòng)。同時(shí)可增加腸的節(jié)段性收縮，使腸內(nèi)容物通過遲緩，利于腸液的再吸收，顯示較強(qiáng)的止瀉作用。黃疸、腸梗阻及假膜性結(jié)腸炎或產(chǎn)腸毒素細(xì)菌引起的腹瀉患者禁用。成人初始劑量10 mg，口服，隨后每6 h 5 mg。如果每日用藥20 mg，連續(xù)10 d仍未見癥狀改善，則停止用藥。最大劑量20 mg/d。既往有小樣本RCT研究認(rèn)為洛哌丁胺在對癥處理方面優(yōu)于地芬諾酯[24]。

3.7 中醫(yī)藥

中醫(yī)藥制劑治療急性腹瀉在我國應(yīng)用廣泛，如鹽酸小檗堿(鹽酸黃連素)對改善臨床癥狀和緩解病情有一定效果，但尚需設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)、執(zhí)行嚴(yán)格的大樣本RCT來驗(yàn)證其抗腹瀉效果。

4 病原學(xué)治療

4.1 抗微生物藥物的應(yīng)用原則

輕、中度腹瀉一般不用抗菌藥物。重度腹瀉在培養(yǎng)結(jié)果和藥敏試驗(yàn)結(jié)果明確之前，經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療平均可縮短1～2 d的病程，但應(yīng)考慮不良反應(yīng)、正常腸道菌群抑制、誘導(dǎo)志賀毒素產(chǎn)生及耐藥性增加等問題，權(quán)衡利弊使用。一般在以下情況考慮使用抗微生物藥物：①持續(xù)的志賀桿菌、沙門菌、彎曲桿菌或寄生蟲感染；②感染發(fā)生在老年人、免疫功能低下者和抵抗力下降者、出現(xiàn)敗血癥或有假體者；③中、重度旅行者腹瀉或伴有發(fā)熱和(或)血便的腹瀉。喹諾酮類藥物為首選(次選復(fù)方新諾明)[2]，具體方案：環(huán)丙沙星500 mg每12 h 1次口服，或左氧氟沙星500 mg每日1次口服，或復(fù)方新諾明(雙劑量)3～5 d。 選擇抗菌藥物應(yīng)盡可能注意選擇性和特異性，首先應(yīng)根據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)結(jié)果選擇；若暫無藥敏試驗(yàn)結(jié)果，則應(yīng)參照所在區(qū)域公布的細(xì)菌藥敏數(shù)據(jù)選擇；若無此類信息，則可按推薦方案應(yīng)用[3](表4)。

表4經(jīng)驗(yàn)性治療

Tab.4 Empirical treatment

腹瀉類型成人推薦治療方案伴發(fā)熱或血便的社區(qū)獲得性腹瀉環(huán)丙沙星500 mg口服,每日2次,連用1～5 d;諾氟沙星400 mg口服,每日2次,連用1～5 d;左氧氟沙星500 mg口服,每日2次,連用1～5 d嚴(yán)重醫(yī)院獲得性腹瀉,尚無艱難梭菌毒素檢測結(jié)果避免使用破壞腸道菌群平衡的抗生素。甲硝唑250 mg每日4次,500 mg每日3次,10 d(艱難梭菌毒素檢測陽性。如果艱難梭菌毒素檢測陰性,應(yīng)立即停用甲硝唑)

4.2 抗微生物藥物的選擇

當(dāng)病原體明確時(shí)，對于社區(qū)獲得性分泌性腹瀉，可考慮經(jīng)驗(yàn)性使用指南推薦的抗微生物藥物。紅霉素現(xiàn)已幾乎不用于治療腹瀉[25]。阿奇霉素廣泛用于治療多種常見細(xì)菌感染，適合單次給藥，推薦劑量為250 mg 或500 mg，每日1 次，連用 3～5 d。硝唑尼特是一種抗原蟲藥，適用于隱孢子蟲和部分細(xì)菌感染[2]。

4.3 旅行者腹瀉的病原學(xué)治療

旅行者腹瀉是成人急性感染性腹瀉的一種重要類型?？勺孕嗅t(yī)治，多無發(fā)熱[26]。治療推薦環(huán)丙沙星750 mg每日2次口服，1～3 d；或左氧氟沙星500 mg 每日1次， 1～3 d；或氧氟沙星300 mg每日2次口服，3 d；或利福霉素200 mg每日3次口服，3 d。建議加用洛哌丁胺4 mg 1次，以后每次腹瀉后2 mg，最大量16 mg。

培養(yǎng)結(jié)果和藥敏試驗(yàn)結(jié)果明確之前，對上述情況可按照方案進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療[26]。

[1] Bastidas JA, Zinner MJ, Bastidas JA, Orandle MS, Yeo CJ. Influence of meal composition on canine jejunal water and electrolyte absorption [J]. Gastroenterology, 1992, 102(2): 486-492.

[2] DuPont HL. Guidelines on acute infectious diarrhea in adults. The Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology [J]. Am J Gastroenterol, 1997, 92(11): 1962-1975.

[3] Manatsathit S, Dupont HL, Farthing M, Kositchaiwat C, Leelakusolvong S, Ramakrishna BS, Sabra A, Speelman P, Surangsrirat S, Working Party of the Program Committ of the Bangkok World Congress of Gastroenterology 2002. Guideline for the management of acute diarrhea in adults [J]. J Gastroenterol Hepatol, 2002, 17(Suppl): S54-S71.

[4] Hartling L, Bellemare S, Wiebe N, Russell K, Klassen TP, Craig W. Oral versus intravenous rehydration for treating dehydration due to gastroenteritis in children [J]. Cochrane Database Syst Rev, 2006(3): CD004390.

[5] Pulungsih SP, Punjabi NH, Rafli K, Rifajati A, Kumala S, Simanjuntak CH, Yuwono, Lesmana M, Subekti D, Sutoto, Fontaine O. Standard WHO-ORS versus reduced-osmolarity ORS in the management of cholera patients [J]. J Health Popul Nutr, 2006, 24(1): 107-112.

[6] Murphy C, Hahn S, Volmink J. Reduced osmolarity oral rehydration solution for treating cholera [J]. Cochrane Database Syst Rev, 2004(4): CD003754.

[7] Alam NH, Yunus M, Faruque AS, Gyr N, Sattar S, Parvin S, Ahmed JU, Salam MA, Sack DA. Symptomatic hyponatremia during treatment of dehydrating diarrheal disease with reduced osmolarity oral rehydration solution [J]. JAMA, 2006, 296(5): 567-573.

[8] Ramakrishna BS, Subramanian V, Mohan V, Sebastian BK, Young GP, Farthing MJ, Binder HJ. A randomized controlled trial of glucose versus amylase resistant starch hypo-osmolar oral rehydration solution for adult acute dehydrating diarrhea [J]. Plos One, 2008, 3(2): e1587.

[9] Alam NH, Ashraf H, Sarker SA, Olesen M, Troup J, Salam MA, Gyr N, Meier R. Efficacy of partially hydrolyzed guar gum-added oral rehydration solution in the treatment of severe cholera in adults [J]. Digestion, 2008, 78(1): 24-29.

[10] Thielman NM, Guerrant RL. Clinical practice. Acute infectious diarrhea [J]. N Engl J Med, 2004, 350(1): 38-47.

[11] Allen SJ, Martinez EG, Gregorio GV, Dans LF. Probiotics for treating acute infectious diarrhoea [J]. Cochrane Database Syst Rev, 2010(11): CD003048.

[12] Sazawal S, Hiremath G, Dhingra U, Malik P, Deb S, Black RE. Efficacy of probiotics in prevention of acute diarrhoea: a meta-analysis of masked, randomised, placebo-controlled trials [J]. Lancet Infect Dis, 2006, 6(6): 374-382.

[13] Videlock EJ, Cremonini F. Meta-analysis: probiotics in antibiotic-associated diarrhoea [J]. Aliment Pharmacol Ther, 2012, 35(12): 1355-1369.

[14] Hempel S, Newberry SJ, Maher AR, Wang Z, Miles JN, Shanman R, Johnsen B, Shekelle PG. Probiotics for the prevention and treatment of antibiotic-associated diarrhea: a systematic review and meta-analysis [J]. JAMA, 2012, 307(18): 1959-1969.

[15] McFarland LV. Meta-analysis of probiotics for the prevention of antibiotic associated diarrhea and the treatment of Clostridium difficile disease [J]. Am J Gastroenterol, 2006, 101(4): 812-822.

[16] Hammerman C, Bin-Nun A, Kaplan M. Safety of probiotics: comparison of two popular strains [J]. BMJ, 2006, 333(7576): 1006-1008.

[17] DuPont HL, Flores Sanchez J, Ericsson CD, Mendiola Gomez J, DuPont MW, Cruz Luna A, Mathewson JJ. Comparative efficacy of loperamide hydrochloride and bismuth subsalicylate in the management of acute diarrhea [J]. Am J Med, 1990, 88(6A): 15S-19S.

[18] Steffen R. Worldwide efficacy of bismuth subsalicylate in the treatment of travelers’ diarrhea [J]. Rev Infect Dis, 1990, 12(Suppl 1) S80-S86.

[19] Cottreau J, Tucker A, Crutchley R, Garey KW. Crofelemer for the treatment of secretory diarrhea [J]. Expert Rev Gastroenterol Hepatol, 2012,6(1): 17-23.

[20] Schwartz JC. Racecadotril: a new approach to the treatment of diarrhoea [J]. Int J Antimicrob Agents, 2000, 14(1): 75-79.

[21] Turvill J, Farthing M. Enkephalins and enkephalinase inhibitors in intestinal fluid and electrolyte transport [J]. Eur J Gastroenterol Hepatol, 1997, 9(9): 877-880.

[22] Wang HH, Shieh MJ, Liao KF. A blind, randomized comparison of racecadotril and loperamide for stopping acute diarrhea in adults [J]. World J Gastroenterol, 2005, 11(10): 1540-1543.

[23] Gallelli L, Colosimo M, Tolotta GA, Falcone D, Luberto L, Curto LS, Rende P, Mazzei F, Marigliano NM, De Sarro G, Cucchiara S. Prospective randomized double-blind trial of racecadotril compared with loperamide in elderly people with gastroenteritis living in nursing homes[J]. Eur J Clin Pharmacol, 2010, 66(2): 137-144.

[24] Palmer KR, Corbett CL, Holdsworth CD. Double-blind cross-over study comparing loperamide, codeine and diphenoxylate in the treatment of chronic diarrhea [J]. Gastroenterology, 1980, 79(6): 1272-1275.

[25] Deane AM, Wong GL, Horowitz M, Zaknic AV, Summers MJ, Di Bartolomeo AE, Sim JA, Maddox AF, Bellon MS, Rayner CK, Chapman MJ, Fraser RJ. Randomized double-blind crossover study to determine the effects of erythromycin on small intestinal nutrient absorption and transit in the critically ill [J]. Am J Clin Nutr, 2012, 95(6): 1396-1402.

[26] Tribble DR, Sanders JW, Pang LW, Mason C, Pitarangsi C, Baqar S, Armstrong A, Hshieh P, Fox A, Maley EA, Lebron C, Faix DJ, Lawler JV, Nayak G, Lewis M, Bodhidatta L, Scott DA. Traveler’s diarrhea in Thailand: randomized, double-blind trial comparing single-dose and 3-day azithromycin-based regimens with a 3-day levofloxacin regimen [J]. Clin Infect Dis, 2007, 44(3): 338-346.