許賢豪

中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘?。╟entral nervous system inflammatory demyelinating diseases，CNSIDD）是一組由遺傳背景結合環(huán)境因素共同作用，發(fā)生于中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）的炎性反應所致的脫髓鞘疾病。按其病理、發(fā)病機制、分布部位、臨床表現(xiàn)、病程、治療反應以及預后不同，可分為多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）、視神經(jīng)脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO）和急性播散性腦脊髓炎（acute disseminated ercephalomyelitis，ADEM）等，這是一個范圍很廣的譜系疾病。這些疾病常相互重疊，易被誤診，并且這種現(xiàn)象遍及全球，在兒童和年輕人是非創(chuàng)傷性致殘的主要病因。近年對其流行病學、病因學、病理、發(fā)病機制、早期診斷、治療、炎性反應與神經(jīng)變性、神經(jīng)影像學和病變、致殘的病理基礎、皮質和貌似正常的白質等進行了廣泛研究，取得了長足進展，但仍有許多困惑、熱點和挑戰(zhàn)。本文對CNSIDD的若干熱點問題進行探討。

1 NMO

1.1 NMO的可能生物標志物 早些年人們把主要累及視神經(jīng)和脊髓的CNS炎性脫髓鞘病命名為NMO。20世紀60、70年代，部分中國和日本學者曾把NMO稱之為東方型 MS。2004年，Lennon等在NMO患者血清中檢出特異的IgG，并命名為NMO－IgG。之后發(fā)現(xiàn)NMO－IgG是針對水通道蛋白4（aquaporin－4，AQP4）的抗體（Ab），遂命名為AQP4Ab。目前，一般認為用基于細胞的間接免疫熒光試驗（CIIFA）檢測血清AQP4Ab效果較好。血清AQP4Ab對NMO的診斷和NMO與其他CNSIDD鑒別診斷的敏感性和特異性均很高，故被認為是NMO特異性生物標志物，其檢出有利于NMO或NMO譜系疾病（NMO spectrum disorders，NMOSD）的診斷。

1.2 NMO可能是獨立的自身免疫性疾?。╝utoimmune disease，AID） 既往研究發(fā)現(xiàn)，CNS中NMO病變部位與AQP4分布部位一致。免疫病理證實，AQP4Ab與NMO患者CNS中AQP4特異性結合，故認為NMO是以AQP4為靶的AID。于是提出NMO是不同于MS的獨立疾病單元。

上述資料均提示，NMO患者有針對CNS中AQP4的自身免疫應答，NMO與血清AQP4Ab相關。但部分典型NMO患者血AQP4Ab陰性，部分經(jīng)典MS患者血AQP4Ab陽性，NMO患者除AQP4Ab外常尚有多種其他自身抗體。據(jù)報道，有的患者血AQP4Ab陽性，臨床和影像學符合腦病表現(xiàn)，但無視神經(jīng)和脊髓受累的證據(jù)，不符合NMO診斷，于是有人提出“水通道蛋白病”這一概念。這些現(xiàn)象尚待解釋。

若NMO是針對CNS中AQP4獨立的AID，則AQP4Ab應是因而NMO是果。為證實這點，尚有待進行下列各項研究：（1）建立AQP4Ab被動轉移動物模型。把AQP4Ab被動輸入實驗動物后，實驗動物可在臨床、影像學、病理和免疫學上證明確實發(fā)生NMO；向定量AQP4Ab中，分別加入不同劑量AQP4，離心去沉淀后再被動輸入實驗動物，實驗動物應出現(xiàn)嚴重程度不同、劑量依賴性的NMO。（2）建立AQP4主動免疫實驗動物模型。用AQP4主動免疫實驗動物，實驗動物應在臨床、影像學、病理和免疫學上證明確實發(fā)生NMO。（3）免疫措施能預防和治療主、被動實驗動物模型。

2 腦部病變的影像學表現(xiàn)

影像學表現(xiàn)對CNSIDD的診斷和鑒別診斷具有重要作用。

2.1 MS 影像學表現(xiàn)對MS診斷具有非常重要的作用。MS腦部MRI病變部位和時間上多發(fā)的定義，2010年改版修正后的 McDonald標準較2005年版，更簡明、清晰，但其仍具有很高的敏感性和特異性。隨MRI檢測技術提高，腦部病變的檢出率也提高。近年的彌散張量成像、MRS影像學方法等可在NMOSD患者腦部檢出常規(guī)MRI未能發(fā)現(xiàn)的病變。MS的腦部影像學表現(xiàn)可能有人種差異，有報道稱日本臨床孤立綜合征（clinically isolated syndrome，CIS）患者腦部病變較西方患者為少。

2.2 NMO和NMOSD 早期研究者認為NMO病變應嚴格限于視神經(jīng)和脊髓，應無腦部受累，后逐漸認識到NMO也可有腦部病變，且其部位與形態(tài)與MS者不同。有些患者血AQP4Ab陽性，以腦部臨床表現(xiàn)首發(fā)，反復發(fā)作腦部癥狀而無視神經(jīng)炎（ON）和脊髓炎，也被納入NMOSD。

CNSIDD的研究早期，臨床醫(yī)生只能根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)進行定位，確定其CNS中病變部位上和時間上的多發(fā)性。為證明時間上的多發(fā)性，有時不得不等待其再次發(fā)作，以致喪失了最佳治療時機。有了CT、MRI、PET－CT等影像學手段后，醫(yī)生能清晰觀察到其具體病變部位，通過多次影像學資料比較確定病變的發(fā)展變化，有利于檢出亞臨床時間上的多發(fā)性。

迄今，這些影像學所見，均只能定位尚不能定性。若能發(fā)現(xiàn)MS或NMO等各自特異性生物標志物，則可通過向被檢者輸入結合了同位素的配體，之后再用PET－CT等影像學手段檢測，從而有助于定性診斷。

3 并存病應分別診斷

3.1 并存病診斷的可能誤區(qū) 有些全身型疾病也可有CNS表現(xiàn)，常見的有結締組織?。–TD），如干燥綜合征（SS）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、風濕、類風濕等，內分泌疾?。‥CD），如 Hashimoto病，Graves病等。臨床有些醫(yī)生對所有既有神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ㄈ鏑NSIDD）又有CTD或ECD疾病的患者，均只作CTD或ECD診斷，而把神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)視作系統(tǒng)性疾病表現(xiàn)的一部分，不作為獨立的診斷。這樣，既不利于CNSIDD的深入研究，也不利于具體病例的合理、個體化治療研究。

3.2 CTD ON既可是SS也可是MS或NMO的首發(fā)臨床表現(xiàn)。2012年Tan等報道1例以ON為首發(fā)癥狀的患者，經(jīng)檢查符合SS的國際診斷標準，之后的檢查發(fā)現(xiàn)其血AQP4Ab陽性等，又符合NMOSD診斷標準，Tan等主張把此兩者分別進行診斷和治療研究，因這是兩種不同的疾病，發(fā)病機制等均不同。

3.3 ECD 橋本腦?。℉ashimoto encephalopathy，HE）診斷標準為：有自身免疫性甲狀腺炎（血抗甲狀腺過氧化物酶抗體和抗甲狀腺球蛋白抗體高，甲狀腺功能正?；虻拖拢?，又有不能用其他病因解釋的腦病，用腎上腺皮質激素（ACS）治療有效，也有的命名為“自身免疫性甲狀腺炎相關的激素反應性腦病”。但有些作者把此診斷標準簡單化為“抗甲狀腺抗體水平高，有腦病，用ACS治療有效”，這樣就很容易把CNSIDD和其他與自身免疫相關的腦病誤診為HE。

4 疾病修正治療（disease modifying therapy，DMT）

疾病修正性藥物（DMD），是以針對某種疾病發(fā)病機制中起關鍵性致病作用的因子為靶點，能通過修正其疾病活性，從而修正其疾病進程及病程的藥物。

4.1 MS 用DMD治療有效。美國FDA批準用于復發(fā)緩解型MS（RRMS）治療的一線藥物有：干擾素β1a、干擾素1b、醋酸格拉替雷、米多蒽醌及那他珠單抗，但對原發(fā)進展型 MS（PPMS）尚無有效藥物。DMD治療RRMS可以取得較好療效，但由于臨床試驗設計、方法等不同，故對有關研究報道的比較尚有一定困難。

4.2 NMO 有些患者先被診斷為MS而用DMD治療，結果無效甚至加重，經(jīng)進一步檢測AQP4Ab等診斷為NMOSD。于是得出結論“用DMD治療NMO不僅無效，反而加重”。不過，也有用DMD治療NMO有效的病例報道。另外，當前一些回顧性研究發(fā)現(xiàn)，有些NMO患者用免疫抑制劑治療有效，故建議用免疫抑制劑治療NMO。但此兩種結論的依據(jù)均有限，故用DMD治療NMO療效的結論，尚待補充循證醫(yī)學證據(jù)。