吳德琳，楊繼媛，吳紅金

心肌細(xì)胞動作電位是由離子通過細(xì)胞膜上的離子通道構(gòu)成的離子流所形成，其中鉀離子運轉(zhuǎn)的作用備受重視。鉀通道是類型最多且最大的離子通道家族，已經(jīng)克隆的約有十幾種。鉀通道中的延遲整流鉀電流（IK）在細(xì)胞動作電位復(fù)極過程中起著重要作用，主要體現(xiàn)在對動作電位時程的調(diào)節(jié)。心律失常是心血管系統(tǒng)疾病中最為嚴(yán)重的病癥之一，其發(fā)生是一個復(fù)雜的過程，涉及到離子通道、編碼通道基因、受體、miRNA、縫隙連接蛋白等因素，其核心因素為心肌細(xì)胞離子通道電流失衡和編碼通道基因異常。中藥活性成分是中藥中含有的能夠在疾病治療過程中發(fā)揮預(yù)期作用的物質(zhì)成分。隨著膜片鉗與電生理技術(shù)的廣泛應(yīng)用與發(fā)展，人們對具有抗心律失常作用中藥的活性成分有了更深入的研究。本文綜述了近年來有關(guān)中藥活性成分對IK各主要組成部分的影響，并對中藥活性成分的抗心律失常作用機制及相關(guān)問題進行了總結(jié)和闡述，為進一步開發(fā)更安全、高效的抗心律失常藥物提供參考。

1 延遲整流鉀電流

心肌細(xì)胞延遲整流鉀電流在動作電位復(fù)極過程中起著關(guān)鍵作用。目前認(rèn)為，快速激活延遲整流鉀電流（rapidly activated delayed rectifier potassium current，IKr）、慢速激活延遲整流鉀電流（slowly activated delayed rectifier potassium current，IKs）和超速激活延遲整流鉀電流（ultra rapidly activated delayed rectifier potassium current，IKur）是IK的主要組成部分。分子遺傳學(xué)研究證明，human ether-a-go-go related gene（HERG）和MiRP1（min K）分別構(gòu)成Ikr通道的α和β亞單位，編碼兩個亞單位的基因分別是KCNH2和KCNE1（KCNE2）；編碼IKs的α亞基（Kv LQT1）和β亞基（min K）的基因分別是KCNQ1和KCNE1；而對于IKur，其離子通道的分子基礎(chǔ)是Kv1.5鉀通道［1，2］。離子通道的通道孔及其周圍一些位點具有極其重要的作用，是許多抗心律失常藥物的結(jié)合位點。下面將部分中藥活性成分對IKr、IKs和IKur的作用做一介紹。

2 中藥活性成分對IK的作用

2.1 中藥活性成分對IKr的作用

2.1.1 苦參堿和槐果堿 苦參堿和槐果堿均是具有喹諾里西定環(huán)的苦參堿類生物堿，苦參、苦豆子中提取出來的生物堿，在治療心律失常方面具有肯定而明顯的作用。有研究顯示，苦參堿對IKr電流具有抑制作用，與β受體阻斷藥普萘洛爾相似，而弱于奎尼丁、胺碘酮、RP58866（苯并吡喃衍生物，Ⅲ類抗心律失常藥），臨床應(yīng)用不易誘發(fā)QT間期（QTc）延長和心律失常［3-5］。通過對轉(zhuǎn)染HERG通道倉鼠卵母細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)，苦參堿對HERG通道的阻斷可能是其抗心律失常的機制之一，與其他抗心律失常藥物不同，苦參堿對通道的阻斷作用發(fā)生在細(xì)胞外側(cè)［6］。有研究表明，苦參堿對缺血性心室肌細(xì)胞IKr具有阻斷作用，對酸化條件及長期心肌缺血后心室肌細(xì)胞IK仍表現(xiàn)出明顯抑制作用［9］。另有研究表明，苦參堿能夠增大表達(dá)在HEK293細(xì)胞上的HERG電流，長期應(yīng)用還能夠使HERG蛋白的表達(dá)增加并能補救由于三氧化二砷所致HERG蛋白表達(dá)破壞，這一補救作用通過苦參堿和氧化苦參堿上調(diào)轉(zhuǎn)錄因子SP1的表達(dá)而實現(xiàn)［8］。張瑩等［9］的研究提示苦參堿對 HERG通道具有雙向調(diào)節(jié)作用：即高濃度的苦參堿抑制HERG鉀通道的表達(dá)，而低濃度的苦參堿和氧化苦參堿促進HERG鉀通道表達(dá)。對槐果堿的研究也表明其可濃度依賴性的抑制HERG電流，延長心肌細(xì)胞復(fù)極時間，改善快速性心律失常［10］。

2.1.2 小檗堿 小檗堿屬異喹啉生物堿，可從黃連、黃柏、三顆針等植物中提取。于鋒等［11］通過腹腔注射L-甲狀腺素造成心肌病后，用全細(xì)胞膜片鉗技術(shù)研究小檗堿對豚鼠心肌細(xì)胞中IKr的抑制作用，結(jié)果顯示其呈濃度依賴性阻斷異常增大的IKr，構(gòu)成其抗甲狀腺素性心律失常的作用基礎(chǔ)。Rodriguez-Menchaca等［12］的研究顯示，小檗堿可以選擇性阻斷HERG通道，該通道中央腔處V625、Y652和F656位點是其結(jié)合部位。另有研究表明，小檗堿的衍生物溴芐基四氫小檗堿對心室肌細(xì)胞IKr也具有抑制作用，其作用符合Ⅲ類抗心律失常藥物的特點［13］。

2.1.3 關(guān)附甲素 關(guān)附甲素是從黃花烏頭塊莖關(guān)白附子中提取的一種二萜類生物堿，為我國首次發(fā)現(xiàn)的全新結(jié)構(gòu)類型的抗心律失常藥，該藥能終止室上性心動過速，對室性心律失常也有效果［14，15］。黃興福等［16］采用標(biāo)準(zhǔn)全細(xì)胞膜片鉗技術(shù)記錄不同濃度的鹽酸關(guān)附甲素對HERG基因F656C突變表達(dá)的IKr的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)關(guān)附甲素主要是結(jié)合在HERG通道的S6區(qū)，從而抑制鉀電流；關(guān)附甲素不影響HERG蛋白的合成，但可抑制HERG蛋白的轉(zhuǎn)運。

2.1.4 鉤藤堿 鉤藤堿為鉤藤的主要化學(xué)成分吲哚生物堿中的重要成分。鉤藤堿有減慢心率、抑制心肌收縮力、抑制房室傳導(dǎo)、降低心肌耗氧量及抗心律失常作用。Gui等［17］將HERG cRNA基因注射到非洲爪蟾卵母細(xì)胞上，采用雙電極電壓鉗技術(shù)，觀察鉤藤堿對表達(dá)電流的影響。結(jié)果顯示鉤藤堿呈濃度依賴性和電壓依賴性的抑制HERG通道的表達(dá)，上述結(jié)果提示，鉤藤堿抑制HERG編碼的鉀通道，導(dǎo)致心室復(fù)極時間延長，揭示了與鉤藤堿相關(guān)的心肌鉀通道的分子生物學(xué)基礎(chǔ)。

2.1.5 烏頭堿 烏頭堿是烏頭屬植物中的一種雙酯二萜生物堿，在中醫(yī)藥治療中應(yīng)用較為廣泛，具有強烈的心臟毒性和神經(jīng)毒性，是一種經(jīng)典的致心律失常藥物。李宜富等［18］通過對烏頭堿阻斷表達(dá)在卵母細(xì)胞上的HERG通道的電藥理特性進行研究，發(fā)現(xiàn)烏頭堿能夠以濃度、電壓和時間依賴的方式阻斷表達(dá)在非洲爪蟾卵母細(xì)胞上的HERG通道，其阻斷特征符合開放型鉀通道阻斷劑的特性。與選擇性HERG通道阻斷劑E-4031相比較，烏頭堿阻斷HERG通道的效能較強，說明烏頭堿是一種強的非選擇性鉀通道阻斷劑。烏頭堿阻斷HERG通道可能是其誘發(fā)心律失常的重要機制之一?；蛲蛔兡軌蚋淖?yōu)躅^堿阻斷HERG通道的效能，Y652可能是烏頭堿與HERG通道結(jié)合的關(guān)鍵位點。

2.1.6 芐基四氫巴馬汀 芐基四氫巴馬汀是從植物藥延胡索中提取的一種異喹啉類生物堿，為四氫巴馬汀的衍化物，具有很好的抗實驗性心律失常作用。Li等［19］研究了其對豚鼠心室肌細(xì)胞IKr的作用，結(jié)果顯示其以濃度依賴性方式阻滯IKr。與多數(shù)Ⅲ類抗心律失常藥物不同，其還可頻率依賴性地抑制IKr。該藥主要改變IKr的失活過程，可使IKr的失活時間常數(shù)減小，而對IKr的激活動力學(xué)影響不大。芐基四氫巴馬汀呈頻率依賴性的抑制IKr，與傳統(tǒng)Ⅲ類抗心律失常藥物的逆頻率依賴性相比具有明顯優(yōu)勢。

2.1.7 三氧化二砷 三氧化二砷作為中藥砒霜的主要活性成分，目前已成為治療急性早幼粒細(xì)胞白血病最有效的藥物之一。孫宏麗等［20］采用靜脈一次性注射和緩慢滴注的方法，觀察其對豚鼠心肌QTc（校正的QT間期）的影響；并應(yīng)用雙微電極電壓鉗技術(shù)探討三氧化二砷對 （IKr／HERG）的作用。結(jié)果顯示，靜脈一次性注射不同濃度三氧化二砷后，可使QTc明顯延長，并且該作用具有明顯劑量依賴性。但緩慢靜脈滴注該藥，QTc無明顯變化。結(jié)果還顯示，三氧化二砷可明顯抑制IKr／HERG電流。上述結(jié)果說明，給藥速度與QTc是否延長有密切聯(lián)系。抑制IKr／HERG是其誘導(dǎo)QT間期延長的重要離子靶點之一。

2.1.8 三七總皂苷 三七總皂苷是從三七中提取的活性成分。其對毒毛花苷G所致的犬心律失常、烏頭堿誘發(fā)的大鼠心律失常、氯化鋇誘發(fā)的大鼠室性心動過速和氯仿誘發(fā)的小鼠室顫都能起到對抗作用。徐江等［21］通過觀察三七總皂苷對轉(zhuǎn)染有HEK293細(xì)胞的HERG鉀離子通道的作用，結(jié)果提示，不同濃度的三七總皂苷有明顯增大HERG電流的作用，呈劑量時間依賴性，表現(xiàn)為其可使HERG電流激活曲線左移，尾電流峰值幅度上升并延緩尾電流的失活過程。三七總皂苷對HERG電流的興奮性效應(yīng)提示其具有縮短心肌細(xì)胞動作電位時程的作用。

2.2 中藥活性成分對IKs的作用

2.2.1 小檗堿 對甲狀腺素性豚鼠心肌病心肌細(xì)胞中IKs進行的研究顯示，小檗堿可呈濃度依賴性阻斷心肌病細(xì)胞IKs，明顯抑制甲狀腺素性心肌病中出現(xiàn)的異常IKs增大，從而發(fā)揮抗心律失常作用［11］。Rodriguez-Menchaca等［12］的研究顯示，小檗堿對表達(dá)在HEK-293細(xì)胞和爪蟾卵母細(xì)胞上的IKs都有阻斷作用。趙新然等［13］研究表明，溴芐基四氫小檗堿對正常豚鼠心室肌細(xì)胞IKs具有濃度依賴性抑制作用，具有Ⅲ類抗心律失常藥物的特點。

2.2.2 苦參堿 許超千等［5］將苦參堿、小檗胺、胺碘酮和RP58866作對比進行研究，結(jié)果顯示，四者對IKs均有抑制作用，但苦參堿和小檗胺的抗心律失常作用及對IKs的抑制作用均弱于胺碘酮、RP58866。與胺碘酮和RP58866相比，苦參堿、小檗胺對抗心律失常作用靶點IKs的抑制作用較弱，這是苦參堿和小檗胺在臨床上抗心律失常作用弱和毒副反應(yīng)輕的分子作用機制，提示可通過結(jié)構(gòu)改造或配伍使用的方法，提高苦參堿和小檗胺等傳統(tǒng)中藥對IKs的抑制作用，以期改進其抗心律失常作用弱的不足。

2.2.3 關(guān)附甲素 麗英等［22］用膜片鉗全細(xì)胞記錄法觀察不同濃度的鹽酸關(guān)附甲素對豚鼠心室肌細(xì)胞IKs的影響，結(jié)果提示其對IKs具有濃度依賴性阻滯作用，這可能是其延長動作電位時程而對靜息電位影響不大的電生理基礎(chǔ)，是其抗心律失常作用的機制之一。

2.2.4 芐基四氫巴馬汀 通過對芐基四氫巴馬汀在豚鼠心室肌細(xì)胞IKs中的作用進行研究，結(jié)果表明其以濃度依賴性、電壓依賴性和頻率依賴性方式阻滯IKs，tail。該藥主要使IKs，tail的失活時間常數(shù)縮短，從而使IKs，tail失活速度增加。該研究說明，芐基四氫巴馬汀阻滯IKs是其抗心律失常的作用機制［23］。

2.2.5 三氧化二砷 靜脈給予三氧化二砷，測量不同組別豚鼠不同時間點的心電圖、校正QT間期的變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對照組比較，該藥可使QTc明顯延長。用反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（RT-PCR）方法觀察三氧化二砷對心肌IKs m RNA表達(dá)的影響，提示其可使豚鼠心肌Kv LQT1 m RNA表達(dá)降低。以上結(jié)果說明三氧化二砷可引起豚鼠心臟QT間期延長，其機制為其可使Kv LQT1mRNA通道蛋白的表達(dá)明顯漸弱，而Kv LQT1是編碼IKs通道蛋白的重要基因，由此推測，長期應(yīng)用之后，可使細(xì)胞膜上IKs的功能減弱，數(shù)目發(fā)生下調(diào)，從而打破離子通道間的平衡，K＋外流減少，繼而導(dǎo)致動作電位時程明顯延長，從而誘發(fā)QT 間期延 長［24］。

2.3 中藥活性成分對IKur的作用

2.3.1 烏頭堿 李宜富［25］對烏頭堿阻斷表達(dá)在非洲爪蟾卵母細(xì)胞上的人類Kv1.5和HERG鉀通道進行研究，結(jié)果提示烏頭堿能夠以電壓和時間依賴的方式阻斷表達(dá)在非洲爪蟾卵母細(xì)胞上的h Kv1.5通道，通過延長心房肌復(fù)極時間而延長動作電位時程，進而使心房肌的不應(yīng)期延長，這也是Ⅲ類抗心律失常藥物預(yù)防和治療房性心律失常的藥理機制。其阻斷特性符合開放型通道阻斷劑，阻斷呈濃度依賴且呈部分可逆性，與選擇性h Kv1.5通道阻斷劑AVE0118、DPO-1、S0100176相比較，烏頭堿阻斷h Kv1.5通道的效能較強，說明烏頭堿是一種強的非選擇性鉀通道阻斷劑。基因突變能夠改變?yōu)躅^堿阻斷h Kv1.5通道的效能，V505，I508和V512可能是烏頭堿與h Kv1.5通道結(jié)合的關(guān)鍵分子位點。

此外，有研究表明小檗堿衍生物 CPU86017［26］、烏頭堿［27］、二乙?；徯膲A［28］、馬錢子堿［29］、黃芪總黃酮［30，31］、甘松［32］、葛根素［33］、延胡索乙素［34］、銀杏苦內(nèi)酯 A［35］等，對IK均呈濃度依賴性的抑制作用，但未具體研究作用于IK中的哪種電流。而對?？?Q［36］、燈盞花素［37］等的研究則表明它們對IK具有增大作用。

3 問題與展望

中藥活性成分對IK作用的研究主要集中在生物堿類，方法多采用全細(xì)胞膜片鉗技術(shù)。以上活性成分多具有類似鉀通道阻滯劑的作用，少部分如三七總皂苷、燈盞花素等類似鉀通道激動劑?？鄥A、芐基四氫巴馬汀、關(guān)附甲素、三氧化二砷對IKr、IKs都有不同程度的抑制作用；而小檗堿對IKr、IKs、IKur都有抑制作用，這符合一個較好的抗心律失常藥物應(yīng)該對多種電流具有抑制作用的標(biāo)準(zhǔn)，也是今后開發(fā)新型抗心律失常藥物的方向。當(dāng)前中藥活性成分對鉀通道作用的研究逐年增多，但對中藥復(fù)方的研究相對較少，而中醫(yī)治療以復(fù)方為主，應(yīng)結(jié)合多種有效的技術(shù)方法對其進行研究。再者，目前的研究多以概括性的描述藥物對通道的抑制或增強作用，而深入分析通道抑制或增強作用的具體位點和調(diào)節(jié)通路的研究相對較少。因此，將膜片鉗、聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)、激光共聚焦等現(xiàn)代電生理和分子生物學(xué)、分子影像學(xué)技術(shù)結(jié)合對離子通道進行研究將有利于更深入的了解藥物對離子通道的作用。

中醫(yī)藥學(xué)是我國獨具特色的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)。防治心律失常的中藥屬于天然的植物藥，臟器毒性作用較低，較少發(fā)生致心律失常作用，有著一定的優(yōu)勢。隨著膜片鉗技術(shù)和其他相關(guān)技術(shù)在離子通道研究中的結(jié)合應(yīng)用與發(fā)展，對多種心臟離子通道有抑制作用的理想抗心律失常藥物將得以進一步深入研究。

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