王曉斌 張宇 敬華軍 蘇志鵬 鄭偉明

丙戊酸鈉（sodium valproate，VPA）是治療癲癇的一線藥物[1-3]。近年來，也有報道應用于雙向障礙、精神分裂癥、自閉癥、社交恐懼癥、神經(jīng)性疼痛或偏頭痛等治療[4,5]。文獻中報道丙戊酸鈉的有效治療劑量：成人500～2500mg/d，起始劑量 500mg/d；兒童 10～30mg/(kg.d)，起始劑量 10～15 mg/(kg.d)[6]。國內(nèi)臨床推薦使用平均劑量為20～30mg/(kg.d)，起始劑量10～15 mg/(kg.d)。盡管有很好的耐受性，臨床上還是會出現(xiàn)一些諸如消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、代謝性系統(tǒng)等不良反應，文獻報道有肝功能損害[7]、胰腺炎[8]、腦萎縮[9]、腦水腫及腦梗死[10]、骨髓抑制[6]等。丙戊酸鈉腦病是一種少見卻嚴重但又可逆的不良反應，通常伴有血氨升高而不伴有肝功能損害[11-15]，被稱為丙戊酸鈉相關的高血氨腦病(valproate-induced hyperammonemic encephalopathy，VHE)。伴隨丙戊酸鈉的減量或停藥，臨床癥狀可迅速恢復正常。本文回顧分析自1980年Coulter等[16]發(fā)現(xiàn)第一例VHE以來的相關文獻，對VHE的發(fā)生、發(fā)病機制、高危因素、臨床表現(xiàn)、實驗室檢查及影像學表現(xiàn)、診斷及鑒別診斷、治療方法及預后進行綜述。

1 流行病學資料

VHE的精確發(fā)生率尚不明確，有報道稱接受丙戊酸鈉治療者血氨升高的發(fā)生率為16%～52%[17,18]。VHE可發(fā)生在常規(guī)長期慢性用藥或是慢性用藥基礎上急性過量[19]，也可見于既往耐受用藥重新接受丙戊酸鈉治療的患者[17]，一般是開始應用丙戊酸鈉后數(shù)天或數(shù)周[20]，丙戊酸鈉的劑量可以是過量[10]、正常劑量、甚至亞治療劑量。沒有證據(jù)證明VHE的發(fā)生有性別、地域和種族差異性。既往認為多見于兒童發(fā)病，近年來成年及老年人發(fā)病也多見。臨床有報道稱VHE的嚴重性與丙戊酸鈉血藥濃度、血氨濃度無關[14,21,22]。

2 發(fā)病機制

丙戊酸鈉是一種支鏈氨基酸，像其他氨基酸一樣，主要通過肝臟內(nèi)葡萄糖醛酸結(jié)合和β-氧化代謝產(chǎn)生丙酸鹽和2-丙基-4-戊酸鈉（4-en-VPA）等，涉及尿素循環(huán)中的一系列酶反應[4,23]。丙戊酸鈉引起高血氨的機制尚未完全闡明，可能有以下幾方面。

在肝臟，丙戊酸鈉通過直接抑制氨基甲酰轉(zhuǎn)移酶I（尿素循環(huán)的第一種酶）影響尿素循環(huán)，減少肝內(nèi)血氨的代謝導致血氨升高[4,11]。此外，乙酰谷氨酸為氨基甲酰磷酸合成酶I的別構(gòu)激活劑，乙酰輔酶A和谷氨酸在乙酰谷氨酸合成酶的調(diào)節(jié)下生成乙酰谷氨酸。而丙酸鹽可以顯著降低肝內(nèi)乙酰谷氨酸水平，4-en-VPA可以與乙酰輔酶A結(jié)合形成丙戊酸輔酶A（VP-CoA），也導致乙酰谷氨酸合成下降，從而影響氨基甲酰磷酸合成酶I的活性導致血氨升高[23-25]。有研究顯示VP-CoA可直接抑制乙酰谷氨酸合成酶的活性導致血氨升高[24]。

在腎臟，正常的血氨主要是谷氨酰胺在谷氨酰胺酶的作用下轉(zhuǎn)化為谷氨酸產(chǎn)生。丙戊酸鈉可以使谷氨酰胺通過線粒體膜的轉(zhuǎn)運增加，促進血氨的生成；丙戊酸鈉及其代謝物（4-en-VPA）可通過刺激腎臟的谷氨酰胺酶促進高血氨產(chǎn)生[4,23,25]。

此外，丙戊酸鈉可以與肉毒堿結(jié)合形成一種水合物丙戊酸-肉毒堿通過尿液排泄，降低肉毒堿水平；可以抑制腎小管遠端重吸收肉毒堿和乙酰肉毒堿，造成肉毒堿進一步減少；丙戊酸鈉還可以阻止膜肉毒堿受體減少肉毒堿的轉(zhuǎn)運。以上綜合的結(jié)果影響肝臟內(nèi)的尿素循環(huán)使氨生成增加[4]。

高血氨被認為是引起腦病的主要原因。在腦內(nèi)，血氨通過血腦屏障刺激谷氨酰胺酶活性增加導致谷氨酰胺的合成增加，而谷氨酰胺的合成主要在星形膠質(zhì)細胞內(nèi)進行，星形膠質(zhì)細胞內(nèi)谷氨酰胺增加導致細胞內(nèi)滲透壓增高，細胞外水分進入細胞內(nèi)引起星形膠質(zhì)細胞腫脹和腦水腫[4,23,25]。

3 危險因素

丙戊酸鈉腦病形成的危險因素尚未完全明確，目前認為主要有：參與尿素循環(huán)的遺傳性酶缺陷（鳥氨酸氨基甲酰轉(zhuǎn)移酶缺陷、氨基甲酰磷酸合成酶缺陷）、先天或后天性肉毒堿缺陷，潛在的肝腎功能不良性疾病，高白蛋白血癥，起始高劑量[＞10～15mg/(kg.d）]，聯(lián)用其他抗癲癇藥物（如托吡酯、苯妥英、苯巴比妥、利培酮，尤其是托吡酯），聯(lián)用用其他藥物（如水楊酸類、匹美西林、左乙拉西坦、地西泮等），飲食（營養(yǎng)不良、嚴重素食主義、高蛋白攝入等）[4,10,25-27]。有報道稱年齡＜2歲的兒童、精神發(fā)育遲滯[23]，基礎狀態(tài)的改變（分解代謝旺盛、感染、外傷或妊娠等）[28]也可能增加丙戊酸鈉腦病的發(fā)生風險。而對于丙戊酸鈉長期持續(xù)用藥是否為危險因素尚存在分歧，有待臨床進一步觀察與研究。

4 臨床表現(xiàn)、實驗室檢查及影像學表現(xiàn)

4.1 臨床表現(xiàn) 急性或亞急性的意識水平進行性下降從朦朧、模糊到嗜睡、昏迷，共濟失調(diào)和撲翼樣震顫等局灶或?qū)ΨQ性神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀或體征，癲癇發(fā)作頻率增加或出現(xiàn)新的發(fā)作類型[11,20,29]。其他癥狀包括食欲喪失、惡心嘔吐，構(gòu)音障礙，行為和認知功能障礙等[6]。

4.2 實驗室檢查 大多數(shù)的患者僅表現(xiàn)為血氨升高，丙戊酸鈉血藥濃度、肝腎功能可在正常范圍內(nèi)。偶有報道血肉毒堿水平下降、血和腦脊液中谷氨酰胺水平增加等[17]。

4.3 腦電圖（EEG）EEG表現(xiàn)為彌漫性慢波和癲癇樣放電增加；持續(xù)性廣泛慢波，θ和δ波占優(yōu)勢，間或額葉間歇性的規(guī)律δ波活動，三相波。有報道稱EEG的表現(xiàn)可作為VHE患者病情嚴重的征象，進行性的臨床癥狀改善與EEG和血氨的正常相關[11,17]。

4.4 MRI表現(xiàn) 涉及島葉，額葉和顳葉大腦皮質(zhì)的可逆的T2高信號[30]；雙側(cè)腦白質(zhì)和蒼白球T2高信號區(qū)[31]；腦萎縮表現(xiàn)[32]。有報道質(zhì)子MR光譜學檢查顯示出嚴重的肌醇損耗、膽堿與谷氨酰胺過剩,以及適度的N-乙酰天冬氨酸下降[31]。

5 診斷及鑒別診斷

在臨床上，接受丙戊酸鈉治療的患者出現(xiàn)進行性意識下降、難以解釋的癲癇發(fā)作增加、不明原因的認知或精神行為異常時，我們都要考慮到VHE的可能。尤其神經(jīng)外科顱腦外傷或顱腦術(shù)后患者應用丙戊酸鈉預防或治療癲癇的過程中出現(xiàn)頭暈頭痛、惡心嘔吐及意識障礙進行性加重類似于顱壓增高的癥狀時，作為外科醫(yī)生在想到復查頭部CT的同時應考慮到VHE的可能，要及時復查血氨、血丙戊酸鈉濃度等鑒別。對于內(nèi)科病人，在應用丙戊酸鈉控制癲癇的情況下突發(fā)癲癇失神發(fā)作或出現(xiàn)新的發(fā)作類型時，在考慮到丙戊酸鈉劑量不足增加劑量之前應先復查血氨、血丙戊酸鈉以排除VHE可能。對于精神科病人，接受丙戊酸鈉治療過程中出現(xiàn)難以解釋的認知障礙、精神行為異常時，也要想到VHE的可能，及時復查血氨、血丙戊酸鈉鑒別。有報道VHE的診斷標準：丙戊酸鈉治療，血氨水平升高，伴隨丙戊酸鈉劑量調(diào)整或是停藥，臨床癥狀恢復正常和血氨水平下降[12]。

與此同時，我們也要警惕臨床上其他原因?qū)е碌难鄙撸合忍煨悦溉毕荩蛩匮h(huán)中的鳥氨酸氨基甲酰轉(zhuǎn)移酶缺陷和其他酶缺陷、脂肪酸氧化酶缺陷等）、代謝性疾?。ㄟz傳性疾病非酮性高苷胺酸血癥、高胰島素血癥等）、藥物（5-氟尿嘧啶、門冬酰胺酶、水楊酸鹽）、肝腎疾病、雷氏綜合征等[18,25,28]。VHE患者在停用丙戊酸鈉后臨床癥狀好轉(zhuǎn)，血氨多能快速恢復正常，若血氨不降或仍持續(xù)升高可高度懷疑這些原因，進一步血液酶學檢查可予以鑒別。

6 治療與預后

VHE一旦確診，首要的治療是立即停用丙戊酸鈉，臨床癥狀多能迅速恢復正常。由于癲癇治療過程中突然停藥往往易于誘發(fā)癲癇持續(xù)狀態(tài)，因此可在停用丙戊酸鈉同時換用其他不經(jīng)肝臟代謝、快速起效、不需緩慢加量的抗癲癇藥物。近年來，越來越多的報道證實L-肉毒堿治療VHE也是有效的[5,13,33,34]，丙戊酸鈉降低了肉毒堿的水平，補充肉毒堿，不僅可以降低血氨水平，改善腦病的癥狀，還可以降低VHE的死亡率[5,13]。其他治療措施包括：血液透析[22]、應用乳果糖降低血氨及抗生素預防菌群失調(diào)[23]、監(jiān)測生命體征、機械通氣及補液支持治療等[27]。有報道血氨水平＞680 μg/dL(400 μmol/L)或是存在繼發(fā)于血氨進行性增高的明顯臨床癥狀時考慮血液透析治療[35]。VHE患者預后良好，一般情況下，停用丙戊酸鈉后2～14d多數(shù)患者即可恢復正常，無明顯后遺癥[36]。臨床上偶有延遲恢復[37]，甚至死亡的報道[7,38]。

7 研究展望

隨著臨床上越來越多的VHE報道，我們對于VHE已有初步的認識。但是，對于VHE的發(fā)病機制、臨床上無癥狀的高血氨患者篩查及預防、除了血氨升高外的其他實驗室檢查診斷標準及其治療措施需要進一步的研究。此外，還需要進一步在臨床上觀察VHE的最初的頭痛、惡心嘔吐、意識障礙、癲癇發(fā)作增加、認知和精神行為異常表現(xiàn)等與原發(fā)病顱壓增高、癲癇發(fā)作、精神疾病等有無特異性差別，這對于早期發(fā)現(xiàn)VHE并采取治療有巨大的幫助。

雖然VHE是臨床上非常少見的不良反應，但是隨著VHE的相關報道越來越多，應該引起臨床醫(yī)生（尤其外科醫(yī)生）的絕對重視：①應提高對VHE的認識，注意監(jiān)測服用丙戊酸鈉的患者的臨床癥狀；②盡可能避免丙戊酸鈉與其他抗癲癇藥聯(lián)用，特別應注意避免與托吡酯合用；③定期監(jiān)測服用VPA的患者的血氨、VPA濃度水平；④VHE一旦確診，應立即停用VPA，臨床腦病癥狀很快消失。如果能夠及早預防，及早診斷，及早治療，就可以控制病情的進展，避免對患者造成嚴重的損害。

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