劉 亮 綜述，姚樹(shù)坤 審校

1.中日友好醫(yī)院消化內(nèi)科，北京 100029;2.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院研究生院

腸易激綜合征(irritable bowel syndrome，IBS)是一種常見(jiàn)的功能性胃腸病，它以反復(fù)發(fā)作的腹痛和排便習(xí)慣、性狀的改變?yōu)橹饕憩F(xiàn)。按照羅馬Ⅲ診斷標(biāo)準(zhǔn)，可將其分為:便秘型(constipation predominant IBS，IBS-C)、腹瀉型(diarrhea predominant IBS，IBS-D)、混合型(mixed IBS，IBS-M)和不能定型(unsubtyped IBS，IBS-U)。文獻(xiàn)報(bào)道，IBS在美國(guó)的發(fā)病率達(dá)到了20%［1］，在亞洲國(guó)家，發(fā)病率為 2.9% ～15.6%［2］。在美國(guó)，每年耗費(fèi)在IBS上的醫(yī)療資源達(dá)到了將近100億美元，嚴(yán)重影響了人們的正常生活，因IBS所引起的曠工、缺勤造成的間接經(jīng)濟(jì)損失更是無(wú)法估量［3］。關(guān)于IBS發(fā)病的病理生理機(jī)制仍不十分清楚，目前認(rèn)為可能和遺傳、腸道感染、精神心理因素、腸道高敏性、食物不耐受、激素水平改變、睡眠障礙、壓力等因素有關(guān)。下面將針對(duì)其具體可能的致病因素和機(jī)制作一概述。

1 遺傳因素

大量關(guān)于家庭聚集和雙胞胎IBS發(fā)病情況的相關(guān)研究證實(shí)，遺傳因素可能在IBS的發(fā)病中起到一定的作用。Whorwell等［4］研究報(bào)道，高達(dá)33%的IBS患者具有IBS家族史，而正常對(duì)照組卻只有2%。另一項(xiàng)研究同樣證實(shí)，IBS和正常對(duì)照組相比，家族史分別為33.9% 和 12.6%［5］。Kalantar等［6］在一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，IBS患者父母的IBS發(fā)病率為17%，而其配偶父母的發(fā)病率只為7%。在雙胞胎IBS發(fā)病情況的一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，在單卵雙胞胎中，一方為IBS時(shí)，另一方患IBS的幾率為33.3%，而在雙卵雙胞胎中只有13.3%［7］。然而，在英國(guó)的一項(xiàng)研究中，研究者并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)單卵雙胞胎和雙卵雙胞胎中IBS發(fā)病的差異［8］。目前，關(guān)于遺傳因素在IBS發(fā)病中如何起作用尚不十分清楚。推測(cè)，具有遺傳易感性的人群可能更易出現(xiàn)心理障礙、腸道感染、腸黏膜屏障改變、“神經(jīng) -免疫-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)”異常等，從而逐漸發(fā)展為IBS。

2 腸道感染

腸道感染被認(rèn)為是IBS發(fā)病的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，在IBS的發(fā)病中起重要作用。一部分IBS-D患者被證實(shí)在發(fā)展為IBS的數(shù)月前出現(xiàn)過(guò)胃腸炎，有學(xué)者將這部分IBS患者稱為感染后IBS(post-infectious IBS，PI-IBS)［9］。在一項(xiàng)全球薈萃分析中，研究者得出PI-IBS 的發(fā)病率為4% ～32%［10］。Shulman 等［11］研究發(fā)現(xiàn)，在IBS患者中廣泛存在腸道慢性感染和腸道通透性的增大。有報(bào)道指出，32% ～46%的潰瘍性結(jié)腸炎和42% ～60%的克羅恩病患者同時(shí)合并有IBS，在這些合并有IBS的患者中，反應(yīng)腸道感染的指標(biāo)-大便中的鈣衛(wèi)蛋白(Calprotectin)有不同程度的升高，提示IBS患者存在一定程度的腸道感染［12］。目前認(rèn)為，腸道感染通過(guò)激活腸道免疫系統(tǒng)和腸神經(jīng)系統(tǒng)，造成腸道肥大細(xì)胞(mast cell，MCs)、內(nèi)皮細(xì)胞的增生和功能異常，引起各種炎性細(xì)胞因子、淋巴細(xì)胞等的過(guò)度分泌和激活，從而造成腸道通透性、腸道運(yùn)動(dòng)功能、腸道敏感性的異常改變，即腸道感染通過(guò)造成腸道“神經(jīng)-免疫-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)”的功能異常從而引起IBS的發(fā)病［13］。

3 精神心理因素

精神心理因素同樣被認(rèn)為在IBS的發(fā)病中起到重要作用，尤其是那些同時(shí)具有明顯軀體癥狀的IBS患者。在IBS患者中，相當(dāng)大的比例同時(shí)具有精神障礙，精神障礙至少在一定程度上可能影響到IBS的發(fā)生、發(fā)展。研究表明，和正常人或其他慢性疾病相比，40%～60%的IBS患者存在明顯的精神心理異常［14］。在尋求就診的IBS患者中，高達(dá)70% ～90%的人同時(shí)合并有精神障礙，最常見(jiàn)的精神障礙為焦慮、情感障礙、軀體化癥狀等［15］。在一項(xiàng)大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，Guthrie等［16］發(fā)現(xiàn)，44%的 IBS患者同時(shí)患有精神癥狀，最常見(jiàn)的是焦慮和抑郁。Farthing［17］得出，在 IBS患者中，46%的患者患有抑郁，34%的患者具有焦慮，31%的患者具有驚恐障礙，26%的患者具有軀體化癥狀。Sinagra等［18］研究指出，精神障礙普遍存在于IBS患者中，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)，精神因素可以提高腸道敏感性，使患者腸道處于高敏狀態(tài)。IBS患者普遍存在精神心理障礙，精神心理因素是怎樣在IBS的發(fā)病中起作用的，具體機(jī)制仍不十分清楚。目前認(rèn)為，精神心理因素可能通過(guò)造成中樞神經(jīng)調(diào)節(jié)異常，導(dǎo)致腸神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂，從而使正常的腦-腸軸(Brain-Gut Axis)功能異常，進(jìn)而造成腸道運(yùn)動(dòng)功能異常、腸道敏感性改變、腸道炎癥等［13，19］。精神心理因素是怎樣具體在 IBS發(fā)病中起作用的，需要我們進(jìn)行更深入的研究。

4 腸道高敏性

盡管IBS的具體發(fā)病機(jī)制仍不十分清楚，但腸道敏感性改變被認(rèn)為是IBS患者的一個(gè)生物學(xué)標(biāo)記。有研究證實(shí)，在腸道球囊擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)中，IBS患者普遍存在腸道敏感性改變［20］，一般認(rèn)為IBS-D患者腸道敏感性升高，IBS-C患者腸道敏感性降低。目前研究較多的是腸道敏感性升高即腸道高敏性。腸道高敏性可以用來(lái)解釋IBS患者常見(jiàn)的臨床癥狀，如反復(fù)性腹痛、腹脹、大便緊迫等。Zhou 等［1，21］研究證實(shí)，通過(guò)對(duì) IBS患者腸道進(jìn)行冷、熱、機(jī)械等多種刺激，均可發(fā)現(xiàn)IBS患者存在腸道高敏性，同時(shí)存在腸道高敏性的IBS患者更易出現(xiàn)軀體的敏感性升高、腸道通透性增加、較高的癥狀嚴(yán)重性評(píng)分。Posserud等［22］也證實(shí)，通過(guò)直腸球囊擴(kuò)張，可以發(fā)現(xiàn)61%的IBS患者具有腸道高敏性，同時(shí)，這種腸道高敏性和患者癥狀嚴(yán)重程度相關(guān)。腸道高敏性在IBS發(fā)病中所起到的具體作用不是十分清楚，可能的機(jī)制是在各種外來(lái)或內(nèi)在因素的刺激下，腸道神經(jīng)和免疫系統(tǒng)激活，并使腸道肥大細(xì)胞過(guò)度增生和功能亢進(jìn)，釋放出大量如降鈣素、各種活性基因相關(guān)肽、烯醇化酶等物質(zhì)，同時(shí)腸道內(nèi)5-羥色胺釋放量增加，上述改變使腸道神經(jīng)和免疫功能紊亂，進(jìn)而影響到中樞神經(jīng)調(diào)節(jié)功能，造成腦-腸軸的功能異常，從而引起腸道感知功能異常，即腸道高敏性［23］。

5 食物不耐受

IBS患者經(jīng)常描述進(jìn)食相關(guān)食物后(比如辣椒、大米等食物)出現(xiàn)胃腸道癥狀，這一比例達(dá)到了將近2/3［24］。較早的兩項(xiàng)研究證實(shí)牛奶、小麥和雞蛋是最常見(jiàn)的引起食物不耐受的食物［25］。最近多項(xiàng)研究表明，和健康人對(duì)比，IBS患者血清食物相關(guān)性IgG抗體明顯升高，同時(shí)，這些血清食物相關(guān)性IgG抗體明顯升高的IBS患者進(jìn)行針對(duì)性食物剔除后一段時(shí)間，15%～71%的患者癥狀多能明顯減輕［26］。但也有不同結(jié)果。在一項(xiàng)針對(duì)一般人群的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，IBS患者和健康人對(duì)比，在進(jìn)食特殊食物后，IBS患者并沒(méi)有出現(xiàn)飲食后產(chǎn)生胃腸道癥狀或癥狀加重的情況［27］。同時(shí)患者自主決定改變自己的飲食可能造成相關(guān)微量元素和營(yíng)養(yǎng)成份的攝入不足。食物不耐受是否是IBS的致病因素還存在爭(zhēng)議。目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，食物作為一種抗原進(jìn)入機(jī)體，誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生相關(guān)抗體，同時(shí)激活腸道免疫系統(tǒng)，造成免疫系統(tǒng)功能紊亂，并引起腸道感染、腸道通透性增加，并激活肥大細(xì)胞增生和功能亢進(jìn)，分泌大量炎性生物因子和介質(zhì)，造成腸神經(jīng)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間的信息反饋異常，即引起正常的腦-腸軸功能異常，從而引起腸道敏感性和運(yùn)動(dòng)功能等一系列腸道正常生理功能的改變。

6 激素水平改變

在西方國(guó)家，因IBS就診的女性患者是男性患者的2倍。多數(shù)女性IBS患者的發(fā)病年齡在生育期，且40 歲以后的發(fā)病率明顯降低［28］。García Rodríguez等［29］研究發(fā)現(xiàn)，雖然青年患者中女性IBS發(fā)病率要高于男性，但隨著年齡的增長(zhǎng)，女性IBS發(fā)病率降低。同時(shí)，有研究表明，和男性IBS患者相比，女性患者更易出現(xiàn)腹脹等非疼痛性癥狀［30］。在一項(xiàng)針對(duì)妊娠期女性IBS發(fā)病情況的研究中發(fā)現(xiàn)，在323例妊娠女性中，IBS的發(fā)病率為23.5%，而對(duì)照組只有13.3%，這提示，妊娠期女性卵巢激素水平的改變可能在IBS的發(fā)病中起到了作用［31］。Ouyang 等［32］發(fā)現(xiàn)，女性 IBS 患者和男性患者比較，更容易出現(xiàn)腹痛癥狀，且癥狀較重，這提示女性卵巢激素可能在IBS發(fā)病和癥狀的嚴(yán)重性上起到了一定作用。女性卵巢激素水平變化引起IBS發(fā)病的具體機(jī)制不清，目前認(rèn)為，卵巢激素即雌激素、孕酮水平的改變可能使女性患者具有IBS的易感性;同時(shí)，雌激素、孕酮水平的變化通過(guò)外周神經(jīng)和中樞神經(jīng)機(jī)制調(diào)節(jié)造成腸道運(yùn)動(dòng)功能、腸道敏感性的改變;雌激素和孕酮可造成腸道免疫功能和內(nèi)分泌紊亂，并激活腸道肥大細(xì)胞，造成其數(shù)目和功能的異常［28，30］。

7 睡眠障礙

睡眠障礙廣泛存在于功能性胃腸病尤其是IBS的患者中。陳惠新等［33］研究指出，IBS患者普遍存在睡眠障礙，在入睡時(shí)間、夜間蘇醒和總睡眠質(zhì)量上具有明顯異常。Orr等［34］發(fā)現(xiàn)，IBS患者具有明顯的快速動(dòng)眼時(shí)相(rapid eye movement，REM)的延長(zhǎng)。Heitkemper等［35］也得到了和 Bellini、Orr相似的結(jié)果。一項(xiàng)針對(duì)倒班護(hù)士的研究證實(shí)，存在睡眠障礙的倒班護(hù)士較無(wú)睡眠障礙者比較，功能性胃腸病的癥狀嚴(yán)重［36］。Monica等［37］在針對(duì)女性IBS患者的研究中發(fā)現(xiàn)，存在睡眠障礙的患者更易出現(xiàn)自主神經(jīng)功能異常。最近的兩項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，睡眠障礙能夠造成腸道高敏性，降低腸道對(duì)疼痛等的感知閾［38］。睡眠障礙可能通過(guò)造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)和自主神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂、改變腸道感知和運(yùn)動(dòng)功能、影響激素水平并引起內(nèi)分泌紊亂、造成精神心理異常等引起IBS的發(fā)病。具體導(dǎo)致IBS的機(jī)制尚不清楚，需要進(jìn)一步深入研究和探討，同時(shí)針對(duì)是睡眠障礙引起IBS發(fā)病還是IBS發(fā)病后造成患者睡眠障礙等一系列疑問(wèn)還有待解決。

8 壓力

近些年，壓力在胃腸道疾病包括IBS中所起的作用越來(lái)越受到關(guān)注。美國(guó)一項(xiàng)針對(duì)退伍女兵IBS發(fā)病情況的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)(在美國(guó)，女兵是充滿各種壓力的職業(yè))，退伍女兵IBS發(fā)病率為33.5%，明顯高于美國(guó)一般人群［39］。Posserud 等［40］在針對(duì) IBS 的一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，和健康人相比，IBS患者對(duì)直腸球囊擴(kuò)張的感知閾值降低，且直腸機(jī)械刺激使患者神經(jīng)內(nèi)分泌功能亢進(jìn)，提示壓力刺激對(duì)IBS患者多個(gè)系統(tǒng)生理功能產(chǎn)生影響。Videlock等［41］研究發(fā)現(xiàn)，具有早期不良事件(early adverse life events，EALs)的IBS患者和不具有EALs的IBS患者對(duì)比，下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA)存在明顯激活。Chang［42］也指出，具有兒時(shí)創(chuàng)傷(Child Trauma)經(jīng)歷的IBS患者明顯具有HPA軸的功能異常。各種壓力作為應(yīng)激原，可以導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的失衡，從而影響到胃腸道的正常生理功能。目前認(rèn)為，壓力可能通過(guò)以下途徑導(dǎo)致IBS發(fā)病:改變腸道正常運(yùn)動(dòng)功能;導(dǎo)致腸道高敏;影響腸道正常內(nèi)分泌功能;造成腸黏膜通透性增加;改變正常腸道菌群;影響腸黏膜血供和正常的腸黏膜功能;激活肥大細(xì)胞從而導(dǎo)致腦-腸軸功能異常。壓力可能通過(guò)多種復(fù)雜機(jī)制導(dǎo)致IBS發(fā)病，其具體作用機(jī)制有待更深層次研究［43］。

總之，IBS的發(fā)病機(jī)制相當(dāng)復(fù)雜，至今其致病機(jī)制仍不十分清楚。更多的研究工作需要開(kāi)展去進(jìn)一步掌握IBS的各種病理生理異常，探尋IBS的具體病因。

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