李文靜 朱秀英

晚期腫瘤患者常伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中骨骼是惡性腫瘤的常見轉(zhuǎn)移部位之一［1］。近些年來，隨著腫瘤治療水平的提高，晚期腫瘤患者生存時間得以延長，骨轉(zhuǎn)移腫瘤患者中老年人所占比例不斷增加。轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞通過破壞正常骨組織可導(dǎo)致骨痛、高鈣血癥乃至病理性骨折等伴發(fā)疾病，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量。我科應(yīng)用第三代雙膦酸鹽類藥物伊班膦酸鈉(艾本)治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移，取得了較滿意的療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 我科自2010年10月至2012年1月，應(yīng)用艾本治療53例惡性腫瘤患者，其中男31例，女22例，年齡65～87歲，平均(75±3.85)歲。所有病例原發(fā)灶均經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)證實(shí)為惡性腫瘤，經(jīng) X 線、CT、MRI、ECT 等證實(shí)有骨轉(zhuǎn)移并伴有中、重度疼痛，椎體轉(zhuǎn)移患者無脊髓壓迫征象;既往未用過或已停用化療、放療＞4周。全部病人均可以進(jìn)行疼痛分級，一般狀況評分(KPS)≥30分，預(yù)計生存期＞3月。所有患者的肝、腎等主要臟器功能正常。

1.2 治療方法 伊班膦酸鈉注射液4 mg(河北醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程中心產(chǎn)品)，加入500 ml生理鹽水中，稀釋后靜脈滴注＞2 h。每4周1次，連續(xù)使用4個周期后評價療效。

1.3 療效觀察

1.3.1 止痛效果評價標(biāo)準(zhǔn)［2］:疼痛程度評估采用國際通用的劃線法(VAS)結(jié)合口述法(VRS)，于治療前及療程結(jié)束后進(jìn)行評定?！?”為無痛，“1～3”為輕度疼痛，“4～6”為中度疼痛，“7～10”為重度疼痛。療效評定標(biāo)準(zhǔn)為:完全緩解(CR):治療后疼痛消失或≥2個級差;部分緩解(PR):1≤級差＜2;輕度緩解(MR):疼痛較給藥前減輕，止痛藥用量減少，但＜1個級差;無效(NR):疼痛較治療前無變化或加重。以(CR＋PR)/總例數(shù)計算總有效率［3］。

1.3.2 血清生化觀察指標(biāo):所有患者在治療前后均使用全自動生化分析儀檢測血清中堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、血清鈣(serum calcium，Ca2＋)和血清肌酐(serum creatinine，Scr)。血清鈣數(shù)值需經(jīng)血清白蛋白校正，公式為:血鈣校正(mmol/L)=血鈣(mmol/L)-0.02×血白蛋白(g/L)＋0.8。治療前3 d內(nèi)及治療中每天觀察患者高鈣血癥臨床癥狀。高鈣血癥療效評定標(biāo)準(zhǔn):血清鈣降至正常，即≤2.7 mmol/L為顯效;血清鈣比治療前降低≥0.3 mmol/L為有效;血清鈣治療后沒有變化或增高為無效。

1.3.3 安全性評價:治療前及靜脈滴注后1周檢查血常規(guī)、尿常規(guī)、生化及心電圖，治療后檢查可在3 d內(nèi)進(jìn)行，并逐日逐項記錄不良事件及伴隨用藥。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 用SPSS 11.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。治療前后比較采用t檢驗(yàn)。P＜0.05為有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 止痛療效評價 骨痛CR率為20.8%(11/53)，PR率為 49.1%(26/53)，總有效率為69.8%(37/53)。

2.2 對ALP的影響 患者治療前血清ALP值為(235±82)IU/L，治療后下降至(88±19)IU/L，有顯著性差異(P＜0.05)。

2.3 對血清鈣的影響 可評價療效的6例高鈣血癥患者治療前校正血鈣值在2.72～4.11 mmol/L之間，其中1例患者(治療前血鈣4.11 mmol/L)出現(xiàn)嗜睡、肌無力、煩躁等高鈣血癥臨床表現(xiàn)，其余5例患者無明顯臨床癥狀。治療后患者血鈣水平均明顯下降，總有效率為100%(6/6)。

2.4 對腎功能的影響 患者治療前腎功能均正常，Scr值為(70±11)μmol/L，治療后Scr值為(67±14)μmol/L，二者比較無顯著性差異(P＞0.05)。

2.5 不良反應(yīng) 治療過程中，僅1例患者在首次用藥后骨痛短時間內(nèi)感覺加重，1 d后癥狀好轉(zhuǎn);4例患者出現(xiàn)一過性體溫升高(37.4～38.0℃)，其中2例同時伴有全身肌肉酸痛等流感樣癥狀，可耐受，持續(xù)2 d后消失;2例輕度胃腸道反應(yīng)。

3 討論

3.1 隨著人類平均預(yù)期壽命的增加，人口的老齡化，預(yù)計未來20年，老年患者將占新發(fā)腫瘤患者的70%［4］。骨轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤晚期常見的并發(fā)癥，而老年腫瘤患者起病隱匿且癥狀多不典型，待癥狀明顯來就診時多屬中晚期，此時相當(dāng)數(shù)量的患者已伴有全身性骨轉(zhuǎn)移。惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的綜合治療措施包括化療、內(nèi)分泌治療、外照射或放射性同位素治療以及雙膦酸鹽治療。其中，雙膦酸鹽治療以緩解骨痛、恢復(fù)正常功能和改善生活質(zhì)量為目的，能降低骨相關(guān)事件發(fā)生的風(fēng)險，是治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的主要措施之一。伊班膦酸鈉為第三代雙膦酸鹽的典型代表之一，有很強(qiáng)的抗骨質(zhì)吸收作用和較少的不良反應(yīng)。

3.2 惡性腫瘤發(fā)生骨轉(zhuǎn)移后，患者全身骨骼疼痛劇烈，活動障礙，并易發(fā)生病理性骨折，產(chǎn)生抑郁、煩躁等一系列精神癥狀，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。伊班膦酸鈉控制骨轉(zhuǎn)移疼痛的主要作用機(jī)制為抗骨吸收，是破骨細(xì)胞活動的強(qiáng)效抑制劑，其主要作用機(jī)制為［5］:(1)吸附于礦物質(zhì)的結(jié)合體上，干擾破骨細(xì)胞的附著，使成熟破骨細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)和形態(tài)發(fā)生變化，從而誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡，有效地抑制破骨細(xì)胞對骨的重吸收;(2)促使成骨細(xì)胞釋放出可溶性因子，作用于破骨細(xì)胞的前體，防止破骨細(xì)胞的形成;(3)抑制成骨細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素-8和腫瘤壞死因子的產(chǎn)生，阻止破骨細(xì)胞功能的修復(fù);(4)與骨基質(zhì)結(jié)合，在骨活動期被破骨細(xì)胞攝取，抑制溶酶體酶以及前列腺素等的合成，導(dǎo)致破骨細(xì)胞功能下降;(5)不含氮的雙膦酸鹽可以摻入到ATP類似物結(jié)構(gòu)中，而含氮的雙膦酸鹽(帕米膦酸、唑來膦酸和伊班膦酸)則通過抑制甲醛戊酸通路中的酶系，從而抑制類異戊二烯的生物合成，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡;(6)影響腫瘤細(xì)胞的黏附、侵襲和增殖，以協(xié)同方式增強(qiáng)細(xì)胞毒藥物的作用，具有抗腫瘤形成和免疫調(diào)節(jié)的作用。我們的臨床觀察中應(yīng)用艾本治療53例骨轉(zhuǎn)移性骨腫瘤患者，取得良好療效，大多數(shù)患者疼痛得以緩解，總有效率為69.8%。

3.3 在骨組織中ALP由成骨細(xì)胞產(chǎn)生，故血清ALP能較準(zhǔn)確地反映成骨活動。典型的骨轉(zhuǎn)移瘤能同時增加成骨和溶骨反應(yīng)，因此可以從患者血清中骨代謝的生物標(biāo)志來評價骨骼代謝的情況。本研究顯示患者血清ALP在伊班膦酸鈉治療后較治療前有明顯下降(P＜0.05)，因此認(rèn)為伊班膦酸鈉能降低成骨細(xì)胞的增生。同時發(fā)現(xiàn)，治療后高鈣血癥患者血清鈣有所下降，也反映出患者體內(nèi)破骨細(xì)胞的活性下降，溶骨作用得到有效控制。伊班膦酸鈉能高效修復(fù)溶骨病灶，防止新轉(zhuǎn)移灶的發(fā)生，推遲或減少骨相關(guān)事件的出現(xiàn)。在我們的整個觀察過程中，未出現(xiàn)1例因應(yīng)用伊班膦酸鈉而造成的低鈣血癥，因此認(rèn)為伊班膦酸鈉是降低溶骨導(dǎo)致的高鈣血癥的安全藥物。

3.4 伊班膦酸鈉是目前所報道的腎毒性最小的雙膦酸鹽，本臨床觀察亦未發(fā)現(xiàn)腎功能損害等其他嚴(yán)重不良反應(yīng)。該藥最常見的不良反應(yīng)是體溫升高，偶爾出現(xiàn)流感樣癥狀，個別病例出現(xiàn)胃腸道不適。本研究中53例患者主要不良反應(yīng)為4例低熱、2例輕度胃腸道反應(yīng)，經(jīng)對癥處理后好轉(zhuǎn)，未見其他不良反應(yīng)。

以上觀察表明:伊班膦酸鈉注射液是一種安全、有效、耐受性良好的治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的新一代雙膦酸鹽類藥物。在治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移內(nèi)科藥物中占據(jù)非常重要的地位，患者易于接受，值得臨床上推廣使用。

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