于法常，韓淑梅，張國棟，劉 波，李 勝，牛作興

(1濟南大學(xué)，濟南250012;2山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院生命與醫(yī)學(xué)科學(xué)學(xué)院;3山東省腫瘤防治研究院)

卵巢轉(zhuǎn)移性癌大約6% ～27．8%來源于其它腫瘤的轉(zhuǎn)移，腸道腫瘤最常見，其次是乳腺癌的轉(zhuǎn)移［1］。乳腺癌患者如果發(fā)生卵巢轉(zhuǎn)移，5年生存率不足10%［2］。近年來有關(guān)乳腺癌卵巢轉(zhuǎn)移的相關(guān)研究進(jìn)展較多，現(xiàn)綜述如下。

1 臨床特點

乳腺癌卵巢轉(zhuǎn)移大多發(fā)生在女性絕經(jīng)期前，較其他婦科癌癥發(fā)生年齡小，臨床癥狀隱秘，可以表現(xiàn)為腹脹、腹水等癥狀，也可無任何癥狀［3］;首次確診率低，轉(zhuǎn)移以雙側(cè)多見，且發(fā)生卵巢轉(zhuǎn)移以前，常已發(fā)生卵巢外轉(zhuǎn)移，主要見于淋巴結(jié)、肺、骨及肝臟。而乳腺、卵巢雙原發(fā)癌大多因明顯的陰道流血、腹水、腹部漲大、盆腔疼痛等前來就診，且占位病變較大?？梢該?jù)此鑒別。

2 轉(zhuǎn)移機制

乳腺癌細(xì)胞可能通過血行轉(zhuǎn)移或經(jīng)胸部淋巴結(jié)、腹壁淋巴結(jié)、胃周淋巴結(jié)、腰部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移至卵巢。其原因可能是:①卵巢血供、淋巴引流豐富，腫瘤細(xì)胞可以通過多種途徑累及卵巢，例如血液、淋巴、腹膜、腹腔種植或者是直接蔓延。②絕經(jīng)前的女性分泌大量雌激素可以激活癌細(xì)胞。③BRCA1和BRCA2基因突變。

3 轉(zhuǎn)移促進(jìn)基因

3．1 Prox1 Prox1基因可調(diào)節(jié)淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞的定向分化、發(fā)育、成熟［4］，維持淋巴管功能及形態(tài)［5］，新生的淋巴管有利于轉(zhuǎn)移的進(jìn)行。但缺乏充分的證據(jù)。

3．2 Runx2 細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)重塑是腫瘤轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。高轉(zhuǎn)移、高浸潤的腫瘤細(xì)胞脫離原發(fā)組織，穿過ECM和基底膜(BM)侵入淋巴管或血管，最后駐足卵巢并生長成為轉(zhuǎn)移癌。Runx2參與乳腺癌細(xì)胞這一病理過程，與乳腺癌的異位表達(dá)有關(guān)［6］。

3．3 BRCA1和BRCA2 有學(xué)者研究證實乳腺癌BRCA2攜帶者一旦發(fā)生 rs10088218、rs2665390、rs717852和rs9303542基因突變時發(fā)生卵巢轉(zhuǎn)移的發(fā)生風(fēng)險相應(yīng)增加，rs10088218和rs2665390基因突變增加了乳腺癌BRCA1攜帶者發(fā)生卵巢轉(zhuǎn)移的風(fēng)險［7，8］。

3．4 Notch1、MMP-9、COX-2 Notch1 可以調(diào)節(jié)乳腺癌干細(xì)胞的分化方向，且與MMP-9、COX-2的表達(dá)呈正相關(guān)［9］;而 MMP-9、COX-2 可以提高新生脈管生成，促進(jìn)乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移［10］。

3．5 人表皮生長因子受體-2(HER-2)、VEGF HER-2和VEGF是乳腺癌生長、侵襲、轉(zhuǎn)移中的關(guān)鍵步驟［11，12］。

3．6 Twist Twist對腫瘤的凋亡、侵襲、轉(zhuǎn)移有重要影響［13］。Twist在惡性程度高、侵襲性強的腫瘤亞型中的表達(dá)顯著高于正常組織和惡性程度低的腫瘤型，在乳腺癌轉(zhuǎn)移過程中通過其表達(dá)產(chǎn)物Twist蛋白來發(fā)揮重要作用［14］。

4 轉(zhuǎn)移抑制基因

已發(fā)現(xiàn)了20余種腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因，他們通過多通路多步驟地使腫瘤轉(zhuǎn)移細(xì)胞處于休眠狀態(tài)，以達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的結(jié)局。

4．1 JNK JNK完成c-Jun的磷酸化，而c-Jun位點的突變可抑制Ras引起的腫瘤形成。有證據(jù)表明JNK在腫瘤發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用［15］。

4．2 KISS1、KAI1、FHL1 Dhar等［16］研究證實，減少KISS1基因的蛋白合成或滅活其受體，皆可增加乳腺癌的轉(zhuǎn)移風(fēng)險，使預(yù)后更差。

4．3 胰島素樣生長因子(IGF-IR)IGF-IR的過量表達(dá)可抑制細(xì)胞的擴散［17］。

4．4 Claudin-7 Claudin-7基因啟動子甲基化導(dǎo)致Claudin-7蛋白表達(dá)降低，引起連接屏障受損，使細(xì)胞異常擴散［18］。

5 診斷

乳腺癌卵巢轉(zhuǎn)移早期診斷困難，且卵巢轉(zhuǎn)移病變較小，影像學(xué)檢查早期難以發(fā)現(xiàn)，往往在行卵巢去勢手術(shù)后病理檢查時才發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶，或是因為出現(xiàn)明顯的臨床癥狀而前來就診，這樣的患者預(yù)后差，生存率低。乳腺癌卵巢轉(zhuǎn)移與乳腺、卵巢雙發(fā)原癌的治療方案不同，早期診斷、早期治療就顯得非常重要。檢測以下標(biāo)志物或者進(jìn)行相關(guān)檢查有助于乳腺癌卵巢轉(zhuǎn)移的早期診斷:①BRCA1或BRCA2基因突變:BRCA1或BRCA2基因突變與卵巢轉(zhuǎn)移的發(fā)生有明顯相關(guān)性［19］。②雌激素的異常分泌:乳腺癌發(fā)生卵巢轉(zhuǎn)移時可能會出現(xiàn)雌激素的異常分泌。長期高雌激素水平可能是導(dǎo)致乳腺癌發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移的主要危險因素［20］。而雌激素絕大部分是由卵巢分泌，所以乳腺癌早期患者切除雙側(cè)卵巢，降低雌激素水平，可以阻斷雌激素對乳腺癌的不斷刺激，縮小腫瘤，起到一定的治療作用。③GCDFP215、mammaglobin:GCDFP215、mammaglobin在乳腺癌卵巢轉(zhuǎn)移中的表達(dá)率分別為75%、50%，而乳腺及卵巢雙原發(fā)癌患者中的表達(dá)均為0［21］。④放射性核素和超聲:腫瘤的血運豐富，有利于放射性核素的聚集，且新生腫瘤具有高代謝性，線粒體及細(xì)胞質(zhì)傳導(dǎo)膜電位較高，有利于放射性核素聚集。Kanaev等［22］報道聯(lián)合放射性核素和超聲兩種方法可以將檢出乳腺癌卵巢轉(zhuǎn)移的靈敏度及特異度提高到83%、95%。⑤核因子-κB(NF-κB):NF-κB 進(jìn)入細(xì)胞核與 DNA結(jié)合，參與基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié)，當(dāng)NF-κB功能異常增高時，抑制細(xì)胞的凋亡、促進(jìn)細(xì)胞增殖、促使癌變的發(fā)生。研究證實乳腺癌細(xì)胞內(nèi)NF-κB表達(dá)明顯增高［23］。

6 治療

治療乳腺癌及轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的主要手段有手術(shù)、化療、放療、免疫、分子靶向及中醫(yī)治療。但是乳腺癌治療的化療耐藥是臨床面臨的難題之一。常用的化療方案或藥物有:①NC方案:NC方案療效較明顯，毒性反應(yīng)大多患者可以接受，可以作為乳腺癌的二線方案，可以作為臨床推廣［24］。②NP方案:對于蒽環(huán)類耐藥的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者使用NP方案治療，有效率可達(dá)46．9%［25］。其中長春瑞濱為主要藥物，可使腫瘤細(xì)胞停滯在有絲分裂中期。③曲妥珠單抗:曲妥珠單抗是轉(zhuǎn)移性乳腺癌HER2過表達(dá)的分子靶向藥物，通過下調(diào)HER2基因拮抗它的促腫瘤生長作用、抗血管生成及增強化療所致的細(xì)胞毒性，改善患者預(yù)后［26］。Tarantini等［27］使用曲妥珠單抗治療HER2過表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，治療過程中出現(xiàn)了心肌損傷情況，所以對于有心血管高風(fēng)險因素或心臟病的老年女性患者，應(yīng)用曲妥珠單抗前應(yīng)評估利弊。④維生素D:有學(xué)者研究證明卵巢癌患者維生素D水平較正常人明顯降低［28］。適當(dāng)補充維生素D可可能起到改善乳腺癌卵巢轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的作用。這可能與維生素D具有抑制腫瘤細(xì)胞生長、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞成熟、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、減少血管生成有關(guān)。

7 預(yù)后

循環(huán)腫瘤細(xì)胞(CTCs)水平可以作為轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者治療結(jié)果的重要指示指標(biāo)，CTCs＜5的患者無進(jìn)展生存期和總體生存期較CTCs＞5的患者明顯延長。對于轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者包括HER2陽性的患者，CTCs皆可作為無進(jìn)展生存期和總體生存期的獨立預(yù)后因素。

晚期患者應(yīng)尤為重視腹部檢查，尤其對激素受體陽性的圍絕經(jīng)期的婦女，如若發(fā)現(xiàn)卵巢異常，應(yīng)考慮卵巢去勢手術(shù)，可實行以下措施提高早期診斷率:①基因測序;②放射性核素掃描聯(lián)合超聲;③雌激素水平測定。乳腺癌患者出現(xiàn)以乳腺癌不能解釋的癥狀時，應(yīng)高度懷疑遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，同時嚴(yán)格區(qū)分腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移與第二腫瘤，及時發(fā)現(xiàn)乳腺癌卵巢轉(zhuǎn)移，及時治療改善患者預(yù)后。

［1］Abu-Rustum NR ，Aghajanian CA ，Venkatraman ES ，et al．Metastatic breast carcinoma to t he abdomen and pelvis［J］ ．Gynecol Oncol，1997 ，66(1):41-44．

［2］ Gagnon Y，Tetu B．Ovarian metastases of breast carcinoma［J］．Cancer，1989，64(4):892-898．

［3］Zehetleitner G，Thiel I，Petru E．Long-term disease-free survival after breast cancer metastatic to the ovary［J］．Int JGynecol Cancer，2002，12(3):317-318．

［4］Kinen TM，Norrmén C，Petrova TV，et al．Molecular mechanisms of lymphatic vascular development［J］．Cell Mol Life Sci ，2007，64(4):1915-1929．

［5］Johnson NC．Lymphatic endothelial cell identity is reversible and its maintenance requires Prox1 activity［J］．Genes Dev，2008，22(23):3282-3291．

［6］Kapoor P．Osteoprotegrin and the bone homing and colonization potential of breast cancer cells［J］．J Cell Biochem，2008，103(1):30-41．

［7］Couch FJ．Common variants at the 19p13．1 and ZNF365 loci are associated with ER subtypes of breast cancer and ovarian cancer risk in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers［J］．Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，2012，21(4):645-657．

［8］Ramus SJ．Ovarian cancer susceptibility alleles and risk of ovarian cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers［J］．Hum Mutat，2012，33(4):690-702．

［9］李傳偉，李連宏，劉雅玲，等．Notch1信號在乳腺癌干細(xì)胞分化中的作用［J］．臨床與實驗病理學(xué)雜志，2008，24(2):151．

［10］王麗輝，王波，李連宏，等．乳腺癌VEGF、MMP-9及COX-2蛋白表達(dá)與淋巴道轉(zhuǎn)移和血管生成的相關(guān)性［J］．臨床與實驗病理學(xué)雜志，2008，24(2):154．

［11］Colleoni M．Tamoxifen after adjuvant chemotherapy for premenopausal women with lymph node-positive breast cancer:international breast cancer study group trial 13-93［J］．J Clin Oncol，2006，24(9):1332-1341．

［12］Clere N．The human papillomavirus type 18 E6 oncoprotein induces Vascular Endothelial Growth Factor 121(VEGF121)transcription from the promoter through a p53-independent mechanism［J］．Exp Cell Res，2007，313(15):3239-3250．

［13］Kwok WK．Up-regulation of TWIST in prostate cancer and its implication as a therapeutic target［J］．Cancer Res，2005，65(12):5153-5162．

［14］Watanabe，O．Expression of twist and wnt in human breast cancer［J］．Anticancer Res，2004，24(6):3851-3856．

［15］Behrens A．Oncogenic transformation by ras and fos is mediated by c-Jun N-terminal phosphorylation［J］．Oncogene，2000，19(22):2657-2663．

［16］Dhar DK．Downregulation of KiSS-1 expression is responsible for tumor invasion and worse prognosis in gastric carcinoma［J］．Int J Cancer，2004，111(6):868-872．

［17］Zhang X，Shrikhande U，Alicie BM，et al．Role of the protein tyrosine kinase Syk in regulating cell-cell adhesion and motility in breast cancer cells［J］．Mol Cancer Res，2009，7(5):634-644．

［18］Nakayama F，Semba S，Usami Y，et al．Hypermethylation-modulated downregulation of claudin-7 expression promotes the progression of colorectal carcinoma［J］．Pathobiology，2008，75(3):177-185．

［19］Ternovoi SK．Mammographic screening with the assessment of risk factors and incidence of BRCA-associated breast cancer in the Republic of India［J］．Vestn Rentgenol Radiol，2012(5):16-21．

［20］Fujiwara K，Ohishi Y，Koike H ，et al．Clinical implications of metastases to the ovary［J］ ．Gynecol Oncol ，1995，59(1):124-128．

［21］車?yán)?，任軍，邸立軍，等．GCDFP215對乳腺癌卵巢轉(zhuǎn)移的診斷價值［J］．腫瘤防治研究，2009，36(11):944-949．

［22］Kanaev SV．Combined use of 99mTc-MIBI scintigraphy and ultrasonography(US)in the diagnosis of axillary lymphatic metastasis in patients with breast cancer［J］．Vopr Onkol，2013，59(1):52-58．

［23］Frasor J．Positive cross-talk between estrogen receptor and NF-kappaB in breast cancer［J］．Cancer Res，2009，69(23):8918-8925．

［24］楊耀昆，張躍臣，王儉明，等．NC方案治療40例轉(zhuǎn)移性乳腺癌的觀察分析［J］．中國醫(yī)藥報道，2010，7(19):54-55．

［25］楊文武，李曉霞，王可為．NP方案治療蒽環(huán)類耐藥轉(zhuǎn)移性乳腺癌療效觀察［J］．基層醫(yī)學(xué)論壇，2010，14(3):429-430．

［26］Mehra R，Burtness B．Antibody therapy for early-stage breast cancer:trastuzumab adjuvant and neoadjuvant trials［J］．Expert Opin Biol Ther，2006，6(9):951-962．

［27］Tarantini L．Heart failure in women treated with adjuvant trastuzumab for breast cancer［J］．G Ital Cardiol(Rome)，2012．13(5 Suppl 1):54-62．

［28］Walentowicz-Sadlecka M．The role of vitamin D in the carcinogenesis of breast and ovarian cancer［J］．Ginekol Pol，2013，84(4):305-308．