趙 倩，秦 玲，邊愛平，郭瑞霞，張 穎，蘇 克，王春芳，張艷艷，蔡玉潔，李 哲

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院，鄭州450000)

左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)(LNG-IUS)用于治療子宮腺肌癥、子宮內(nèi)膜異位癥、月經(jīng)過多、功能性子宮內(nèi)膜出血等疾病的療效已被廣泛認(rèn)可。但是有文獻(xiàn)［1，2］報道，放置 LNG-IUS 前 3 個月中，71．4%的患者有月經(jīng)間期出血現(xiàn)象，這也是影響患者依從性和續(xù)用率的最主要原因。2011年4月～2012年4月，我們分別采用放置前先行診斷性刮宮(簡稱診刮)、放置后口服米非司酮及二者聯(lián)合應(yīng)用的方式防治LNG-IUS應(yīng)用后不規(guī)則陰道出血，并比較其效果?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1．1 臨床資料 158例子宮腺肌癥伴月經(jīng)過多患者，年齡(36．23±4．56)歲，病史 1～6年，BMI(25．51 ±1．93)kg/m2，PBAC 評分(210 ±35)分，月經(jīng)周期(29．25 ±3．75)d，子宮體積(150 ±40)cm3，子宮內(nèi)膜厚度(8．9±4．5)mm，痛經(jīng)程度 VAS評分(79．69±32．50)分。入選條件:診斷為子宮腺肌癥合并月經(jīng)過多、已婚、無生育要求、入選前3個月未使用過性激素類制劑、愿意使用避孕工具且無使用甾體類激素及宮內(nèi)節(jié)育器禁忌證、無盆腔囊腫。隨機(jī)分為A組45例、B組36例、C組35例和D組45例。各組均無放置LNG-IUS、行子宮內(nèi)膜診刮及服用米非司酮禁忌證且知情同意。

1．2 LNG-IUS治療后不規(guī)則陰道出血預(yù)防及其效果判斷方法 A組于診刮后置入LNG-IUS;B組于月經(jīng)來潮第4～7 d天直接置入LNG-IUS，同時口服米非司酮100 mg，以后每30 d口服米非司酮1次，連服3個月后停藥;C組均于診刮后置入LNG-IUS，同時口服米非司酮100 mg，以后每30 d口服米非司酮一次，連服3個月后停藥;D組均于月經(jīng)來潮第4～7 d單純置入LNG-IUS。隨訪1年，比較四組治療前及治療后3、6、9、12個月痛經(jīng) VAS評分、子宮大小及不規(guī)則陰道出血發(fā)生情況。

1．3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS18．0統(tǒng)計軟件。計量數(shù)據(jù)用ˉx±s表示，組間比較采用t檢驗;率的比較采用χ2檢驗。P＜0．05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

本組137例患者完成隨訪，其中A組43例，B組31例，C組32例，D組33例。四組治療后陰道不規(guī)則出血發(fā)生率見表1。由表1可見，治療后3個月A、B、C組陰道不規(guī)則出血發(fā)生率均低于D組，C組最低(P均＜0．05)，A、B組相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義;治療后6、9、12個月，四組陰道不規(guī)則出血發(fā)生率D組最高，C組最低，A組低于B組(P均＜0．05)。四組治療前后痛經(jīng)程度VAS評分及子宮大小見表2。由表2可見，四組治療后痛經(jīng)程度VAS評分均較治療前降低，子宮體積均較治療前縮小(P均＜0．05)，但相同時點(diǎn)組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 四組治療前后陰道不規(guī)則出血發(fā)生率比較(%)

表2 四組治療前后痛經(jīng)程度VAS評分、子宮大小比較(ˉx±s)

3 討論

子宮腺肌癥是指子宮內(nèi)膜腺體和間質(zhì)存在于子宮肌層中，伴隨周圍肌層細(xì)胞的代償性肥大和增生，為育齡婦女的常見病，是子宮內(nèi)膜異位癥的一種常見類型［3］。手術(shù)治療是其主要治療方法，雖可達(dá)到根治的目的，但常使患者喪失生育能力;藥物治療子宮腺肌癥復(fù)發(fā)率高，依從性差。曼月樂環(huán)是一種T形含有52 mg左旋-18-甲基炔諾孕酮的宮內(nèi)節(jié)育器，一般釋放量為20μg/d，其推薦使用時間為5年［4］。其主要通過在宮腔內(nèi)形成一個高的孕激素水平抑制子宮內(nèi)膜生長。左炔諾孕酮作用于子宮內(nèi)膜可使內(nèi)膜血管發(fā)生退行性變化，進(jìn)而影響其血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)，孕激素還可能通過減少血管平滑肌中的肌動蛋白含量來影響血管收縮，導(dǎo)致突破性出血;另外孕激素還可使血管外膜細(xì)胞受損以及干擾內(nèi)膜上皮角蛋白的沉積，從而增加血管脆性引起突破性出血［5］。大量研究證實(shí)曼月樂環(huán)可有效減少子宮腺肌癥引起的月經(jīng)量多、痛經(jīng)等癥狀，減小增大的子宮體積［6，7］;不影響患者的生育功能，對卵巢功能的影響小，不良反應(yīng)少;但陰道不規(guī)則出血發(fā)生率較高，是影響患者依從性和續(xù)用率的最主要原因。

曾有學(xué)者嘗試使用GnRH-a、雌激素、非甾體類抗炎藥、抗纖溶藥物等治療陰道不規(guī)則出血，但以上藥物都有不同程度的不良反應(yīng)，如肝功能損傷、體質(zhì)量增加、煩躁多汗、骨密度降低、聲音低鈍、痤瘡、絕經(jīng)等，影響了患者用藥的依從性，增加了子宮腺肌病術(shù)后的復(fù)發(fā)概率。目前對于宮腔內(nèi)放置LNG-IUS同時聯(lián)合應(yīng)用米非司酮國內(nèi)外鮮有報道。米非司酮是一種作用于受體水平的孕激素拮抗劑，與子宮內(nèi)膜的孕激素受體結(jié)合，抑制孕激素生物活性，降低左炔諾孕酮對子宮內(nèi)膜及內(nèi)膜血管的作用，改善子宮異常出血。近年來，國內(nèi)外已有研究將米非司酮用于防治由其他單純孕激素避孕引起的陰道不規(guī)則出血，劑量50～200 mg/次，使用時間間隔2周到1個月，持續(xù)時間3 ～6個月。Massai等［8］將米非司酮用于放置左炔諾孕酮皮下埋植劑后第2～7個月的婦女(100 mg連服2 d，1次/月，共使用6個月)，治療期間陰道不規(guī)則出血持續(xù)時間明顯短于安慰劑組，且癥狀輕;Cheng等［9］將米非司酮用于放置左炔諾孕酮皮下埋植劑的患者(每個月服用1次，劑量50 mg/次)，陰道不規(guī)則出血發(fā)生率低于安慰劑組，治療效果滿意度明顯高于安慰劑組。梁宏等［10］報道放置左炔諾孕酮緩釋皮下埋植劑患者每個月經(jīng)周期服用米非司酮50 mg，治療3個周期，米非司酮組治療期間出血時間和出血次數(shù)均減少，效果持續(xù)至停藥后3個月。迄今為止國內(nèi)外對于米非司酮治療激素依賴性疾病的療效、用法用量、用藥周期及其所致不良反應(yīng)說法不一。有文獻(xiàn)報道，米非司酮具有抗孕激素作用和孕激素作用雙重性，依使用時間、劑量依賴方式不同對下丘腦―垂體―卵巢軸(HPOA)和下丘腦―垂體―腎上腺軸(HPAA)產(chǎn)生不同影響，進(jìn)而表現(xiàn)出相應(yīng)癥狀;短期應(yīng)用小劑量應(yīng)用可使子宮內(nèi)膜萎縮，但長期較大劑量應(yīng)用則表現(xiàn)出對抗孕激素環(huán)境，使子宮內(nèi)膜增生;長期應(yīng)用可對抗孕激素作用，子宮內(nèi)膜將失去孕激素的保護(hù)，是發(fā)生子宮內(nèi)膜癌重要且直接的原因［11～15］。本研究所有患者隨訪期內(nèi)未出現(xiàn)肝功能損傷、體質(zhì)量增加、煩躁多汗、骨密度降低、聲音低鈍、痤瘡、絕經(jīng)等不良反應(yīng)及子宮內(nèi)膜癌，說明本研究米非司酮的使用劑量及使用方案是安全的，也可能與研究樣本例數(shù)有限及隨訪時間較短有關(guān)。

診刮是診斷宮腔疾病的重要方法，其目的是刮取子宮內(nèi)膜或?qū)m腔內(nèi)容物作病理檢查以協(xié)助診斷。由于子宮內(nèi)膜是受卵巢激素水平影響最敏感的靶器官，子宮內(nèi)膜的腺上皮和間質(zhì)細(xì)胞受卵巢雌、孕激素水平影響而發(fā)生相應(yīng)的改變，診刮病理檢查結(jié)果可間接反映患者卵巢的功能狀態(tài)。診刮能刺激子宮末梢器官，通過神經(jīng)反射影響下HPOA的反饋機(jī)制，使其調(diào)節(jié)功能恢復(fù)正常，從而可在一定程度上改善子宮異常出血。診刮手術(shù)操作簡單方便、經(jīng)濟(jì)、安全可靠，原則上診刮時機(jī)應(yīng)選擇在月經(jīng)來潮前1～2 d或或月經(jīng)來潮后6 h內(nèi)［16］。懷疑患者子宮內(nèi)膜不規(guī)則脫落時，診刮應(yīng)在月經(jīng)來潮的第5～7 d。對診刮后置入曼月樂處理子宮腺肌癥伴月經(jīng)過多時患者不用過多顧慮診刮的時機(jī)。本研究結(jié)果顯示，診刮確能降低宮腔內(nèi)置入LNG-IUS后陰道不規(guī)則出血的發(fā)生率，診刮有導(dǎo)致宮內(nèi)感染、子宮損傷和子宮穿孔的危險，可損傷子宮內(nèi)膜甚至子宮肌層;子宮壁被多次搔刮后，細(xì)菌可循子宮內(nèi)膜的創(chuàng)面侵入而致子宮內(nèi)膜炎，甚至使其基底層受損，同時操作時患者有明顯痛感。本研究患者均未出現(xiàn)以上并發(fā)癥。

綜上所述，診刮、米非司酮及二者聯(lián)用三種方法均能預(yù)防LNG-IUS治療后陰道不規(guī)則出血，且三種方式各有優(yōu)勢及風(fēng)險，聯(lián)合應(yīng)用診刮與米非司酮的效果最好，但操作和治療相對復(fù)雜，醫(yī)療費(fèi)用增加。臨床應(yīng)根據(jù)患者身體素質(zhì)、操作的安全性、患者接受程度等選擇治療方式。本研究隨訪時間及樣本例數(shù)的局限可能會對研究結(jié)果產(chǎn)生一定程度上的影響。

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