展新榮，王 羽，尹俊杰，梁 波，王中良，李志慧，張彥平，朱秋實(shí)

(新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院，河南新鄉(xiāng)453000)

患者女，17歲，以“皮膚紫斑伴發(fā)熱、牙跟出血1周”為首發(fā)癥狀于2010年8月20日入院。既往體健，無關(guān)節(jié)疼痛史，無有害物質(zhì)及放射線接觸史。入院查體:重度貧血貌，全身皮膚黏膜散在紫斑，未見皮膚色素沉著及發(fā)育異常，淺表淋巴結(jié)不大，鞏膜無黃染，口腔多發(fā)血泡，咽稍紅，扁桃體不大，胸骨無壓痛，心肺未見異常，肝脾肋緣下未觸及。血常規(guī):WBC 1.7 ×109/L，淋巴細(xì)胞 0.82，RBC 4.6 ×1012/L，HB l26g/L，PLT 141 ×109/L。網(wǎng)織紅細(xì)胞0.005;CD55/CD59陰性，糖水試驗(yàn)、酸溶血試驗(yàn)、直接抗人球蛋白試驗(yàn)(DAT)均陰性，輸血前抗體篩查反復(fù)檢查未見異常;LDH正常，T淋巴細(xì)胞亞群:CD+4T細(xì)胞/淋巴細(xì)胞、CD+4T細(xì)胞/CD+3CD+8T細(xì)胞均正常。鐵蛋白67 ng/mL，中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶染色陽性。髂骨和胸骨骨髓象均顯示，增生重度減低，粒紅系及巨核細(xì)胞明顯減少且形態(tài)正常，淋巴細(xì)胞、網(wǎng)狀細(xì)胞及漿細(xì)胞等非造血細(xì)胞比例明顯增高，骨髓小粒空虛，可見較多脂肪滴。骨髓活檢:造血細(xì)胞均勻減少，脂肪組織增加。骨髓染色體核型正常;腹部彩超:肝脾不大。診斷極重型再生障礙性貧血(VSAA)。確診后給予環(huán)孢素(CSA)膠囊100 mg，1次/12 h，口服，同時(shí)給予對(duì)癥及支持治療，積極行同胞間配型。于2010年11月2日移至百級(jí)層流病房行同胞全相合的異基因干細(xì)胞移植，－5 d輸30 GY輻照洗滌紅細(xì)胞4 U、血小板1個(gè)治療量支持治療，給予環(huán)磷酰胺(CTX)3 g，每天1次，－5～－3 d，氟達(dá)拉濱(FU)50 mg，每天1次，－5～ －3 d，抗淋巴細(xì)胞免疫球蛋白(ALG)1 700 mg，每天1次，－5～－3 d，氫化考的松100 mg預(yù)防ALG不良反應(yīng)。－3 d晨尿呈濃茶水，未引起臨床重視，－2 d血紅蛋白由62 g/L降至37 g/L，－1 d間接膽紅素由正常升至 39.7 μmmol/L;LDH 由正常升至 10 440 U/L，DAT+;鹽水配血主側(cè)無凝集，次端無凝集，凝集胺配血:主側(cè)無凝集，次端弱凝集;卡式配血，主側(cè)無凝集，次端弱凝集。－2～+3 d甲潑尼松80 mg，1次/12 h，3 d，－1 ～ +5 d 丙種球蛋白0.4 g/(kg·d)應(yīng)用，+1、+3、+4、+5 d輸洗滌紅細(xì)胞8 U(30 GY照射)，－1 d起CSA 125 mg，1次/12 h聯(lián)合小劑量甲氨蝶呤預(yù)防AVHD，同時(shí)兼顧抗溶血治療，積極給予輸注同型洗滌紅細(xì)胞4 U、+7 d直抗轉(zhuǎn)陰、尿潛血轉(zhuǎn)陰，LDH降至正常，隨訪35個(gè)月，血象正常，未再溶血。

討論:回顧患者發(fā)生急性溶血時(shí)間相關(guān)的治療:ALG(豬)1 700 mg，每天1次，－5～ －3 d;FU 50 mg，每天1次，－5～－3 d;－5 d輸30 GY輻照洗滌紅細(xì)胞4 U、血小板1個(gè)治療量。治療前、后患者檢查結(jié)果，－3 d出現(xiàn)血紅蛋白尿，－2 d間接膽紅素升高、Coombs證實(shí)存在IgG和C3型抗體，即提示與藥物相關(guān)的溶血發(fā)生。

本例患者血清補(bǔ)體成分明顯減低，DAT試驗(yàn)IgG和補(bǔ)體C3強(qiáng)陽性，提示溶血的可能機(jī)制是ALG結(jié)合紅細(xì)胞表面抗原激活補(bǔ)體途徑，符合Ⅱ型超敏反應(yīng)。北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)科張薇于2011年11月報(bào)道1例ALG(豬)治療VSAA并發(fā)溶血性貧血，與本例極其相似，本例患者發(fā)生自身免疫性溶血性貧血(AIHA)最大可能為ALG(豬)所致。復(fù)習(xí)近年來FU誘發(fā)淋巴增殖性疾病患者發(fā)生AIHA的報(bào)道，發(fā)生率為10% ～25%。Dearden等注意到患者使用FU/CTX治療的直接抗球蛋白試驗(yàn)陽性率比單用FU治療要低的多。Basti-Oil等在1992年曾率先報(bào)道了2例CLL患者在單獨(dú)應(yīng)用FU后出現(xiàn)了嚴(yán)重的AIHA。1996年Byrd也曾報(bào)道了1例CLL患者在單獨(dú)應(yīng)用FU后發(fā)生了AIHA，最終患者死亡。以后陸續(xù)有少量的個(gè)案報(bào)道，發(fā)現(xiàn)FU有引起AIHA發(fā)生的可能，或能使原有AIHA的CLL患者癥狀加重，甚至是致命性的，且治療困難。其發(fā)生機(jī)制不清，總結(jié)其可能機(jī)制:①FU抑制了T細(xì)胞，而正常T細(xì)胞可抑制能產(chǎn)生抗體的自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞，從而導(dǎo)致自身抗體的產(chǎn)生，引起AIHA。②FU抑制了T細(xì)胞，調(diào)節(jié)T細(xì)胞功能的紊亂，被抑制的自身抗體釋放給局部的紅細(xì)胞抗原是發(fā)病的機(jī)制。③FU抑制從弱到強(qiáng)，在尚未達(dá)到完全抑制時(shí)，出現(xiàn)免疫紊亂，導(dǎo)致自身抗體短時(shí)間明顯增加，引起AIHA。還需鑒別診斷的是遲發(fā)性溶血性輸血反應(yīng)，但此病發(fā)生率很低，小于1/3 200，誘導(dǎo)期長，本例患者溶血性貧血在輸血后2 d出現(xiàn)，且發(fā)生溶血后繼續(xù)輸注洗滌紅細(xì)胞和血小板，未見再次溶血，可見本例患者溶血與輸血可能性小。

糖皮質(zhì)激素治療AHIA的效果是明確的，但其預(yù)防效果是不佳的。我們?cè)趪鴥?nèi)第一次報(bào)道了VSAA的患者在預(yù)處理治療3 d后引起AHIA的情況。對(duì)該現(xiàn)象的機(jī)制、高危因素、預(yù)防和治療方式都不甚明確，有必要提醒臨床醫(yī)師在VSAA異基因干細(xì)胞移植預(yù)處理治療中存在誘發(fā)AHIA的風(fēng)險(xiǎn)。