施萬(wàn)春 王文華 邱蔚 李順斌 鄭淑鶯 姚建平 周曉慧

●臨床研究

原發(fā)性醛固酮增多癥患者低血鉀糾正前后胰島β細(xì)胞功能變化的研究

施萬(wàn)春 王文華 邱蔚 李順斌 鄭淑鶯 姚建平 周曉慧

目的 觀察原發(fā)性醛固酮增多癥低血鉀糾正前后胰島β細(xì)胞功能變化，探討原發(fā)性醛固酮增多癥患者糖代謝紊亂的發(fā)生機(jī)制。 方法 選取經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)75g葡萄糖耐量試驗(yàn)證實(shí)存在糖耐量異常的原發(fā)性醛固酮增多癥伴低血鉀患者42例，予口服或靜脈補(bǔ)充氯化鉀糾正低血鉀，分析患者低血鉀糾正前后空腹血糖、空腹血胰島素、胰島β細(xì)胞功能指數(shù)（HOMA-β）、胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）、血漿醛固酮水平的差異。 結(jié)果 與低血鉀糾正前相比，糾正后血鉀水平明顯升高（P＜0．01）；空腹血糖水平呈下降趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05）；HOMA-IR及血漿醛固酮水平低血鉀糾正前后變化不明顯，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05）；低血鉀糾正后空腹血胰島素水平、HOMA-β較糾正前升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05或0．01）。結(jié)論 低血鉀是原發(fā)性醛固酮增多癥患者胰島素分泌減少的重要因素，高醛固酮水平是導(dǎo)致原發(fā)性醛固酮增多癥患者胰島素抵抗的重要原因。

原發(fā)性醛固酮增多癥 低血鉀 胰島β細(xì)胞 胰島素抵抗

原發(fā)性醛固酮增多癥是由于腎上腺皮質(zhì)分泌過(guò)多的醛固酮而引起的，主要臨床表現(xiàn)為高血壓、低血鉀、肌無(wú)力、多尿、血漿腎素-血管緊張素受抑及醛固酮升高。近年來(lái)，原發(fā)性醛固酮增多癥所導(dǎo)致的糖代謝紊亂逐漸受到臨床工作者的關(guān)注。有研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性醛固酮增多癥患者糖代謝紊亂的發(fā)病率明顯高于普通人群和原發(fā)性高血壓患者[1-2]，但其引起糖代謝紊亂的具體機(jī)制尚未完全清楚。本研究通過(guò)分析原發(fā)性醛固酮增多癥患者低血鉀糾正前后胰島β細(xì)胞功能的變化，探討原發(fā)性醛固酮增多癥患者糖代謝紊亂的發(fā)生機(jī)制。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 收集2005-06—2012-06在我院行標(biāo)準(zhǔn)75g葡萄糖耐量試驗(yàn)證實(shí)存在糖耐量異常的原發(fā)性醛固酮增多癥伴低血鉀患者42例，其中男25例，女17例，年齡22～59歲，平均（46.5±12.6）歲。所有患者既往健康，否認(rèn)糖尿病史，排除可引起糖代謝紊亂的其它疾病，如甲狀腺功能亢進(jìn)、原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)、胰腺炎、胰腺癌等；排除應(yīng)激狀態(tài)、肥胖等因素，否認(rèn)糖尿病家族史。診斷依據(jù)[3]：（1）臨床表現(xiàn)：高血壓、低血鉀；（2）實(shí)驗(yàn)室檢查：高尿鉀、高血醛固酮水平、低血漿腎素-血管緊張素活性；（3）臥、立位試驗(yàn)結(jié)果符合診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：立位4h血漿醛固酮/腎素＞25，血漿醛固酮水平較臥位升高33%以上或者無(wú)明顯升高或者反而下降；（4）腎上腺薄層CT增強(qiáng)檢查顯示腎上腺腺瘤或腎上腺增粗，腎上腺腺瘤患者經(jīng)手術(shù)后病理證實(shí)；（5）入組前常規(guī)停用對(duì)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)有影響的藥物；（6）檢測(cè)24h尿兒茶酚胺排除嗜鉻細(xì)胞瘤；（7）檢測(cè)24h尿游離皮質(zhì)醇和血皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律排除庫(kù)欣氏綜合征。

1.2 方法 血漿醛固酮的試劑盒來(lái)自美國(guó)Beckman公司。空腹血糖采用葡萄糖氧化酶法測(cè)定，空腹血胰島素、血漿醛固酮采用放射免疫法測(cè)定。所有入組患者均經(jīng)口服或靜脈補(bǔ)充氯化鉀糾正低鉀血癥，分別測(cè)定患者低血鉀糾正前后的早晨8：00臥位的血壓、空腹血糖、空腹血胰島素、血漿醛固酮水平以及血鉀，并進(jìn)行葡萄糖代謝評(píng)價(jià)，再與低血鉀糾正前的數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。

1.3 療效評(píng)價(jià) 葡萄糖代謝評(píng)價(jià)[4]：采用HOMA公式計(jì)算胰島β細(xì)胞功能指數(shù)（HOMA-β）=20×空腹胰島素/（空腹血糖-3.5）；胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）=空腹血糖（mmol/L）×空腹胰島素（mU/L）/22.5。正常參考值：空腹血胰島素（4.0～16）mU/L，臥位血漿醛固酮（238.2±103.9）pmol/L，HOMA-β為100，HOMA-IR為1。1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS12.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以表示，低血鉀糾正前后的比較采用t檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

原發(fā)性醛固酮增多癥患者低血鉀糾正前、后的基礎(chǔ)資料和生化指標(biāo)比較詳見(jiàn)表1。

由表1可見(jiàn)，與糾正前相比，低血鉀糾正后血鉀水平明顯升高；收舒壓、舒張壓、HOMA-IR及血漿醛固酮水平變化不明顯，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；空腹血糖水平雖呈下降趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；空腹血胰島素、HOMA-β較糾正前升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 原發(fā)性醛固酮增多癥患者低血鉀糾正前、后的基礎(chǔ)資料和生化指標(biāo)比較

3 討論

隨著人民生活水平提高和醫(yī)療條件改善，原發(fā)性醛固酮增多癥的檢出率逐年提高。國(guó)內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)[5-6]，原發(fā)性醛固酮增多癥與糖代謝紊亂有關(guān)。我國(guó)普通人群糖代謝紊亂的發(fā)病率為25.2%[1]，而國(guó)內(nèi)外研究報(bào)道原發(fā)性醛固酮增多癥患者糖代謝紊亂的發(fā)病率在50%左右[5-6]，可見(jiàn)原發(fā)性醛固酮增多癥患者中糖調(diào)節(jié)受損的發(fā)病率明顯高于普通人群，其原因可能是原發(fā)性醛固酮增多癥患者與糖尿病患者發(fā)生糖代謝紊亂的病理生理學(xué)機(jī)制不同有關(guān)。糖尿病是一種常見(jiàn)的代謝性疾病，胰島素分泌缺陷和胰島素抵抗是其主要發(fā)病機(jī)制。原發(fā)性醛固酮增多癥同樣存在胰島素分泌缺陷和胰島素抵抗[7]；但本研究發(fā)現(xiàn)原發(fā)性醛固酮增多癥患者發(fā)生糖代謝紊亂的病理生理學(xué)機(jī)制有其獨(dú)特性。

本研究通過(guò)對(duì)原發(fā)性醛固酮增多癥患者低血鉀糾正前后的比較發(fā)現(xiàn)，血鉀、空腹胰島素、HOMA-β均較糾正前明顯升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或0.01），而收縮壓、舒張壓、血漿醛固酮、空腹血糖變化不明顯，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。因此我們推測(cè)，在原發(fā)性醛固酮增多癥患者中空腹胰島素水平、HOMA-β與血鉀水平存在一定的關(guān)系，血鉀水平越低，血胰島素水平、HOMA-β越低。在正常生理情況下，血鉀與葡萄糖代謝之間存在相互作用：胰島β細(xì)胞ATP敏感的K+通道可調(diào)節(jié)胰島素的分泌，胰島素又可激活細(xì)胞膜上的Na+-K+-ATP酶，促使細(xì)胞攝取K+。原發(fā)性醛固酮增多癥患者分泌過(guò)多的醛固酮，可通過(guò)活化腎臟的集合管主細(xì)胞的細(xì)胞膜上的Na+-K+-ATP酶以及Na+和K+通道，明顯增強(qiáng)主細(xì)胞排泌K+的能力，導(dǎo)致細(xì)胞外K+濃度降低，而細(xì)胞外K+可刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素，細(xì)胞外K+濃度降低可直接引起胰島β細(xì)胞分泌胰島素的能力下降。因此認(rèn)為低血鉀可直接引起原發(fā)性醛固酮增多癥患者胰島β細(xì)胞分泌胰島素減少，從而導(dǎo)致糖代謝紊亂。

我們發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性醛固酮增多癥患者不僅存在胰島素分泌缺陷，而且還存在胰島素抵抗。將原發(fā)性醛固酮增多癥患者的血鉀補(bǔ)充至正常水平后，胰島素水平、HOMA-β較糾正前升高，胰島β細(xì)胞分泌胰島素功能有所改善，但HOMA-IR、血醛固酮水平變化不明顯。因此我們得出以下結(jié)論：將原發(fā)性醛固酮增多癥患者的血鉀補(bǔ)充至正常水平后，高水平的醛固酮仍可導(dǎo)致原發(fā)性醛固酮增多癥患者的胰島素抵抗。醛固酮可能通過(guò)以下幾個(gè)方面導(dǎo)致原發(fā)性醛固酮增多癥患者發(fā)生胰島素抵抗，影響糖代謝：（1）原發(fā)性醛固酮增多癥患者過(guò)多的醛固酮直接作用于胰島素受體，使胰島素與胰島素受體相結(jié)合的能力降低，引起血中胰島素水平升高，但其生物活性下降，導(dǎo)致胰島素抵抗的發(fā)生；（2）脂肪細(xì)胞中分布存在鹽皮質(zhì)激素受體，過(guò)多的醛固酮通過(guò)與鹽皮質(zhì)激素受體相結(jié)合作用于脂肪細(xì)胞，導(dǎo)致脂肪細(xì)胞分泌更多的脂肪因子如IL-26等，從而降低脂肪細(xì)胞的胰島素敏感性[8]；（3）分泌過(guò)多的醛固酮通過(guò)使絲裂原活化蛋白激酶及蛋白激酶B的活性明顯下降，阻斷胰島素的信號(hào)傳導(dǎo)，產(chǎn)生胰島素抵抗[9]；（4）醛固酮分泌增多可降低葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)因子的表達(dá)能力，使胰島素介導(dǎo)的葡萄糖代謝能力下降，導(dǎo)致胰島素抵抗的發(fā)生[9]；（5）醛固酮分泌過(guò)多可使人類(lèi)前單核細(xì)胞胰島素受體mRNA表達(dá)能力下降，從而影響胰島素與其受體相結(jié)合，導(dǎo)致胰島素抵抗的發(fā)生[10]；（6）原發(fā)性醛固酮增多癥患者產(chǎn)生胰島素抵抗后，高胰島素血癥又會(huì)刺激腎上腺皮質(zhì)球狀帶分泌更多的醛固酮，進(jìn)一步加重胰島素抵抗[10]；（7）醛固酮是一種促炎癥反應(yīng)激素，可能引起TNF-α、CRP、IL-6等炎癥因子的過(guò)度分泌，這些炎癥因子又會(huì)引起組織的慢性炎癥，加重組織胰島素抵抗；（8）低血鉀可激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，醛固酮水平進(jìn)一步升高，可增強(qiáng)原發(fā)性醛固酮增多癥患者高醛固酮水平所導(dǎo)致的胰島素抵抗。由此認(rèn)為，原發(fā)性醛固酮增多癥患者高水平的醛固酮通過(guò)多個(gè)途徑發(fā)生胰島素抵抗，進(jìn)一步導(dǎo)致其發(fā)生糖代謝紊亂。另外，高醛固酮水平是否會(huì)誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞凋亡的發(fā)生，從而引起胰島β細(xì)胞功能衰竭，有待于臨床進(jìn)一步研究證實(shí)。

綜上所述，低血鉀使胰島素分泌減少及高醛固酮水平導(dǎo)致胰島素抵抗是原發(fā)性醛固酮增多癥患者發(fā)生糖代謝紊亂的獨(dú)特機(jī)制。糖代謝紊亂是心血管系統(tǒng)疾病的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。有研究表明，高水平的醛固酮也是心腦血管系統(tǒng)疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[11]，醛固酮可直接參與介導(dǎo)氧化應(yīng)急反應(yīng)，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂和炎癥因子過(guò)度分泌，從而增加心腦血管事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。原發(fā)性醛固酮增多癥合并糖代謝紊亂會(huì)明顯增加視網(wǎng)膜病變、腎臟病變以及心腦血管病變的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。因此，在對(duì)原發(fā)性醛固酮增多癥患者的診療過(guò)程中，要重視糖代謝紊亂的檢測(cè)工作，在積極控制血壓的同時(shí)，還要密切關(guān)注原發(fā)性醛固酮增多癥患者的糖代謝，進(jìn)一步糾正糖代謝紊亂，可改善預(yù)后。

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Correlation between islet β-cell function and hypokalemia in patients with primary hyperaldosteronism

Primary hyperaldosteronism Hypokalemia IsletβcellInsulin resistance

2012-07-26）

（本文編輯：嚴(yán)瑋雯）

313000 湖州市中心醫(yī)院內(nèi)分泌科

施萬(wàn)春，E-mail：chenxiaohua0502@sohu.com

【 Abstract】Objective To investigate the correlation between islet β-cell function and hypokalemia in patients with primary hyperaldosteronism．Methods Forty two patients with primary hyperaldosteronism presenting hypokalemia and impaired glucose tolerance were enrolled in the study．Fasting plasma glucose,fasting plasma insulin,islet β-cell secreting function index (HOMA-β)and insulin resistance index(HOMA-IR)and plasma aldosterone before and after hypokalemia were assessed before and after the correction of hypokalemia．Results After hypokalemia correction the levels of fasting plasma insulin(P＜0．05) and HOMA-β (P＜0．01)were significantly increased;however,the levels of fasting plasma glucose,plasma aldosterone and HOMA-IR were not significantly changes(P＞0．05)．Conclusion In primary hyperaldosteronism,hypokalemia may be involved in the insulin secretion inhibition and high plasma aldosterone level may be an important factor in insulin resistance．