丁蘇蘇,李倚云,王　威,凌　真

(江蘇省揚(yáng)州市藥品檢驗(yàn)所,揚(yáng)州　225009)

氨咖黃敏膠囊原名速效傷風(fēng)膠囊，為臨床常用的復(fù)方抗感冒藥，由對(duì)乙酰氨基酚、咖啡因、馬來(lái)酸氯苯那敏和人工牛黃組成。每粒含對(duì)乙酰氨基酚250 mg、咖啡因15 mg、馬來(lái)酸氯苯那敏1 mg、人工牛黃10 mg。本品中對(duì)乙酰氨基酚能抑制前列腺素合成，有解熱鎮(zhèn)痛作用；咖啡因?yàn)橹袠信d奮藥，能增強(qiáng)對(duì)乙酰氨基酚的解熱鎮(zhèn)痛效果并減輕其他藥物所致的嗜睡、頭暈等中樞抑制作用；馬來(lái)酸氯苯那敏為抗組胺藥，能減輕流涕、鼻塞、打噴嚏等癥狀；人工牛黃具有解熱鎮(zhèn)驚作用，適用于感冒引起的鼻塞、頭痛、咽喉痛、發(fā)熱等。本品不良反應(yīng)較少，偶有輕度頭暈、乏力、惡心、上腹不適、口干、食欲缺乏等，可自行恢復(fù)。

1　藥品生產(chǎn)、抽樣情況及引用標(biāo)準(zhǔn)分析

經(jīng)查國(guó)家藥監(jiān)局網(wǎng)站，目前全國(guó)共有554家企業(yè)生產(chǎn)氨咖黃敏膠囊，共有生產(chǎn)批文554個(gè)，其中廣州白云山光華制藥股份有限公司為本品的原研廠。江蘇省有11個(gè)城市抽取到了氨咖黃敏膠囊，本次抽樣蘇州和泰州未抽到該品種樣品。各個(gè)城市抽取樣品數(shù)量差別較大，最多達(dá)到26批，最少1批。2011年在江蘇省各市、縣鎮(zhèn)和生產(chǎn)單位不同抽樣點(diǎn)均抽取了氨咖黃敏膠囊，其中市級(jí)抽取量為56批，縣鎮(zhèn)抽取量為46批，生產(chǎn)企業(yè)抽取量為1批。見(jiàn)表1。

表1　氨咖黃敏膠囊抽樣區(qū)域分布

氨咖黃敏膠囊標(biāo)準(zhǔn)比較統(tǒng)一，103批引用標(biāo)準(zhǔn)共兩個(gè)，分別為國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)WS-10001-(HD-0276)-2002-2006(國(guó)家標(biāo)準(zhǔn))和化學(xué)藥品地方標(biāo)準(zhǔn)上升國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)第三冊(cè)(地方升級(jí)標(biāo)準(zhǔn))。兩標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容基本一致，只是性狀的規(guī)定有所不同。本次抽驗(yàn)總批數(shù)103批，涉及的生產(chǎn)廠家17家，批準(zhǔn)文號(hào)17個(gè)。生產(chǎn)廠家、批數(shù)和具體引用標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)表2。

表2　氨咖黃敏膠囊生產(chǎn)企業(yè)、抽樣批數(shù)和執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

2　 現(xiàn)行法定檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)及依據(jù)現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)結(jié)果

氨咖黃敏膠囊的現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)中利用薄層色譜法對(duì)對(duì)乙酰氨基酚和馬來(lái)酸氯苯那敏進(jìn)行鑒別，對(duì)咖啡因和膽酸進(jìn)行了化學(xué)鑒別，檢查了裝量差異和崩解時(shí)限，采用提取后滴定的方法測(cè)定了對(duì)乙酰氨基酚和咖啡因的含量。

按現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)樣品共103批，合格率為100.0%。運(yùn)用Excel 2003對(duì)試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，結(jié)果顯示不同生產(chǎn)廠家氨咖黃敏膠囊的平均裝量、對(duì)乙酰氨基酚含量、咖啡因含量等指標(biāo)均具有顯著性差異，提示各廠家所使用的原、輔料，以及在生產(chǎn)過(guò)程中各工藝流程、生產(chǎn)管理方面存在較大差異，導(dǎo)致藥品質(zhì)量指標(biāo)有所差異。部分廠家氨咖黃敏膠囊中咖啡因含量測(cè)定值偏低，存在低限投料的情況。同一廠家的樣品在不同區(qū)域抽取，除含量測(cè)定外，其他各項(xiàng)檢驗(yàn)指標(biāo)均無(wú)顯著性差異，說(shuō)明本品穩(wěn)定性較好，在藥品流通使用的各個(gè)環(huán)節(jié)中，在不同的保存條件下，藥品整體質(zhì)量狀況改變不大，本品整體質(zhì)量狀況良好。

3　開(kāi)展的探索性研究

3.1HPLC法測(cè)定主藥對(duì)乙酰氨基酚和咖啡因的含量[1]建立HPLC法同時(shí)測(cè)定氨咖黃敏膠囊中對(duì)乙酰氨基酚和咖啡因的含量,共測(cè)定103批，含量限度應(yīng)為標(biāo)示量的90.0%～110.0%。結(jié)果，103批樣品的對(duì)乙酰氨基酚含量均合格；咖啡因含量有15批不合格(均為同一廠家的樣品)，測(cè)定值在88.0%～89.9%之間，不合格率為14.7%。不合格產(chǎn)品廠家可能存在低限投料情況。

3.2HPLC法測(cè)定主藥馬來(lái)酸氯苯那敏的含量[2，3]馬來(lái)酸氯苯那敏為氨咖黃敏膠囊中的微量組分，現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中只在鑒別項(xiàng)下設(shè)置了薄層色譜法鑒別該成分，沒(méi)有對(duì)該組分的含量進(jìn)行控制。根據(jù)實(shí)驗(yàn)情況，以自擬標(biāo)準(zhǔn)：含馬來(lái)酸氯苯那敏應(yīng)為標(biāo)示量的85.0%～105.0%，檢驗(yàn)了103批膠囊。用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法分析了含量測(cè)定結(jié)果，103批樣品中有4廠家6批次樣品的含量值低于85.0%，不合格率為5.8%。通過(guò)分析看出，有90.3%樣品的馬來(lái)酸氯苯那敏含量在85.0%～94.9%之間，只有3.9%的樣品的馬來(lái)酸氯苯那敏含量在95.0%～100.0%之間。說(shuō)明各廠家氨咖黃敏膠囊中馬來(lái)酸氯苯那敏含量測(cè)定值整體偏低，普遍存在低限投料的情況，有些廠家樣品中馬來(lái)酸氯苯那敏含量值的離散程度較大，反應(yīng)在樣品批間含量測(cè)定值的RSD上，說(shuō)明在該組分的生產(chǎn)工藝控制上存在一定的問(wèn)題。

3.3馬來(lái)酸氯苯那敏含量均勻度檢查采用上文建立的馬來(lái)酸氯苯那敏含量測(cè)定方法，對(duì)原研廠和其他17個(gè)生產(chǎn)企業(yè)的43批樣品進(jìn)行了馬來(lái)酸氯苯那敏的含量均勻度檢查。結(jié)果43批樣品中有11批不合格，不合格率為25.6%。出現(xiàn)不合格樣品的廠家中，有些主要是因?yàn)闃?biāo)準(zhǔn)偏差大，說(shuō)明廠家在混勻工藝上存在一定的問(wèn)題；有些主要是因?yàn)橄鄬?duì)含量值低，這些廠家可能不同程度地存在低限投料量的情況。

3.4HPLC法測(cè)定人工牛黃中代表成分膽紅素的含量[4]對(duì)104批(103批抽樣樣品+1批原研廠樣品)氨咖黃敏膠囊采用HPLC法測(cè)定了膽紅素的含量。有10家生產(chǎn)企業(yè)共60批樣品膽紅素含量值低于人工牛黃最低投料量的85.0%，不合格率為57.7%，說(shuō)明由于檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)中沒(méi)有人工牛黃中成分的含量測(cè)定，生產(chǎn)企業(yè)普遍存在人工牛黃低限投料甚至極低限投料的現(xiàn)象，也有可能由于人工牛黃質(zhì)量較差造成。

3.5溶出度評(píng)價(jià) 氨咖黃敏膠囊現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中未設(shè)置溶出度檢查項(xiàng)，用探索性研究的方法考查溶出度[5]，共計(jì)84批，有2批樣品結(jié)果不符合規(guī)定，不合格率為2.4%。通過(guò)溶出曲線比較發(fā)現(xiàn)，崩解時(shí)限并不能有效反映樣品在體內(nèi)的溶出和釋放的情況及企業(yè)工藝的差別，因此選擇最能區(qū)分各企業(yè)質(zhì)量和工藝的溶出度方法，是非常必要的。

3.6對(duì)氨基酚雜質(zhì)檢查[6]對(duì)104批氨咖黃敏膠囊(103批抽樣樣品+1批原研廠樣品)采用統(tǒng)一的HPLC法測(cè)定雜質(zhì)對(duì)氨基酚的含量。以標(biāo)示量的0.1%為限度，結(jié)果，有2家生產(chǎn)企業(yè)共3批樣品的對(duì)氨基酚含量值超過(guò)限度，不合格率為2.9%，說(shuō)明由于氨咖黃敏膠囊現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中未設(shè)置有關(guān)物質(zhì)對(duì)氨基酚檢查項(xiàng)，個(gè)別生產(chǎn)企業(yè)存在對(duì)乙酰氨基酚原料質(zhì)量較差的情況，未對(duì)已知雜質(zhì)進(jìn)行有效控制。

3.7水分測(cè)定采用卡爾-費(fèi)休氏水分測(cè)定法對(duì)103批氨咖黃敏膠囊的水分值進(jìn)行測(cè)定，103批膠囊的水分值均合格，不合格率為0。

3.8含量不同測(cè)定方法比較試驗(yàn)用建立的HPLC法和原標(biāo)準(zhǔn)方法分別測(cè)定103批氨咖黃敏膠囊中對(duì)乙酰氨基酚和咖啡因的含量，并用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行了兩種含量方法的比較，證明含量測(cè)定兩種方法結(jié)果差異無(wú)顯著性意義，說(shuō)明兩種含量測(cè)定方法均可用于氨咖黃敏膠囊的含量控制。

4　探索性研究方法與現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)方法對(duì)樣品檢驗(yàn)結(jié)果的比較

依據(jù)現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)對(duì)樣品的檢驗(yàn)結(jié)果合格率均為100.0%，而采用探索性研究方法對(duì)樣品的檢驗(yàn)結(jié)果合格率僅為32.0%，不合格率為68.0%。結(jié)果匯總見(jiàn)表3。

5　討論

5.1通過(guò)評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)，氨咖黃敏膠囊按現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)總體質(zhì)量良好，103批樣品的合格率為100%。采用探索性研究方法檢驗(yàn)樣品時(shí)，不合格率遠(yuǎn)大于法定檢驗(yàn)方法(非標(biāo)68.0%，法定0%)。不合格項(xiàng)目主要是溶出度、對(duì)氨基酚雜質(zhì)檢查、咖啡因含量測(cè)定、馬來(lái)酸氯苯那敏含量測(cè)定及含量均勻度檢查、膽紅素含量測(cè)定。現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)不能全面有效控制藥品質(zhì)量，再加之企業(yè)低限投料，在本次抽樣中發(fā)現(xiàn)了很多的質(zhì)量問(wèn)題,這也正是評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)意義所在。

5.2氨咖黃敏膠囊現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)含量測(cè)定均采用傳統(tǒng)的滴定法[5]。兩成分的滴定過(guò)程均較復(fù)雜、步驟煩瑣、影響因素多、耗時(shí)長(zhǎng)。尤其是咖啡因的滴定，先要經(jīng)過(guò)反復(fù)多次提取、回流、蒸干、溶解稀釋后，采用回滴定法測(cè)定咖啡因的含量，對(duì)實(shí)驗(yàn)人員、環(huán)境、滴定用試劑的要求均較高。且提取使用大量溶劑氯仿，對(duì)人體傷害較大且污染環(huán)境。因此有必要建立一種新的、操作快速方便的含量測(cè)定方法對(duì)兩組分進(jìn)行同時(shí)測(cè)定。HPLC法簡(jiǎn)單易行、影響因素小、可操作性優(yōu)于滴定法。當(dāng)企業(yè)低限投料時(shí)，HPLC法測(cè)定咖啡因含量，易出現(xiàn)不合格結(jié)果，本次抽樣的103批氨咖黃敏膠囊中，有15批咖啡因含量用HPLC法測(cè)定結(jié)果不合格。因此，建議采用專(zhuān)屬性更強(qiáng)的HPLC法有效控制對(duì)乙酰氨基酚和咖啡因的含量。

表3　應(yīng)用探索性研究方法檢驗(yàn)樣品結(jié)果

5.3該品種現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)制定時(shí)間較早，標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目設(shè)置簡(jiǎn)單，檢驗(yàn)方法專(zhuān)屬性不高，無(wú)安全性檢驗(yàn)控制項(xiàng)目。馬來(lái)酸氯苯那敏系抗組胺藥，對(duì)感冒癥狀的改善起著重要的作用，從投料來(lái)看，馬來(lái)酸氯苯那敏屬于微量組分，但現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)未涉及其含量及含量均勻度的控制。人工牛黃具有解熱鎮(zhèn)驚抗炎的作用，《中國(guó)藥典》2010版一部中有人工牛黃的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。膽酸的鑒別反應(yīng)陽(yáng)性并不能代表樣品中人工牛黃原料的質(zhì)量和加入量。因此，為有效控制藥品質(zhì)量，應(yīng)增加能控制微量組分投料和工藝控制的膽紅素含量測(cè)定和馬來(lái)酸氯苯那敏含量測(cè)定及均勻度檢查。為嚴(yán)格控制引起毒副作用的成分，應(yīng)增加靈敏、專(zhuān)屬的對(duì)氨基酚有關(guān)物質(zhì)檢查。

5.4從今年評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)的情況看，各廠家氨咖黃敏膠囊的配方和生產(chǎn)工藝并不相似，但總體質(zhì)量穩(wěn)定，生產(chǎn)工藝可控。通過(guò)探索性研究發(fā)現(xiàn)，不同貯存條件對(duì)各地區(qū)抽樣樣品的內(nèi)在質(zhì)量影響不大，樣品的穩(wěn)定性好。從溶出曲線反應(yīng)的情況看，有些企業(yè)間的產(chǎn)品與企業(yè)內(nèi)部批間產(chǎn)品均不相似，且其溶出實(shí)驗(yàn)結(jié)果未達(dá)到限值，產(chǎn)品質(zhì)量劣于國(guó)內(nèi)平均水平，建議標(biāo)準(zhǔn)增加能區(qū)分生產(chǎn)工藝和間接反映體內(nèi)溶出及釋放情況的溶出度檢查。

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5孔愛(ài)英,謝沐風(fēng).卡馬西平片溶出度方法比較及溶出曲線評(píng)價(jià)方法的探討[J].中國(guó)藥事,2011,25(2):162

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