李艷平

【中圖分類號】R331.1+43 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】1004-4949（2013）06-87-02

1 常用抗血小板藥物及其作用機(jī)制

1.1 環(huán)氧化酶抑制劑： 代表藥物有阿司匹林。阿司匹林通過抑制環(huán)氧化酶活性，抑制TXA2的合成，從而阻止血小板聚集和釋放反應(yīng)。阿司匹林半衰期短，為15～30分鐘，血藥濃度達(dá)峰時(shí)間為1～3小時(shí)。阿司匹林起效快，服用6小時(shí)內(nèi)，即可檢測出血小板功能受抑制，一周后，血液中的血小板被完全抑制。停藥5天后，血液中血小板功能可基本恢復(fù)。大劑量阿司匹林還能抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞PG合成酶，不利于抗血栓作用。目前推薦小劑量即不超過325mg/d。

阿司匹林除可應(yīng)用于多數(shù)發(fā)病24～48小時(shí)的缺血性卒中患者外，并可用于一級預(yù)防。但是有些患者的血小板激活通路不能被阿司匹林阻斷，充分抑制血小板聚集可能需要較大劑量，這些對阿司匹林“無應(yīng)答”的人群即為阿司匹林抵抗人群。

1.2 ADP受體拮抗劑：

代表藥物有氯吡格雷和噻氯吡啶。它們通過其活性代謝產(chǎn)物選擇性、不可逆地與血小板膜表面的ADP受體結(jié)合，阻斷ADP對腺苷酸環(huán)化酶的抑制作用，起到抗血小板聚集作用。這類藥物經(jīng)肝P450酶作用才能產(chǎn)生活性，只能口服給藥，而且抗血小板作用存在時(shí)間延遲。氯吡格雷在體內(nèi)的半衰期約7.2～7.5小時(shí)，血藥濃度達(dá)峰時(shí)間約1小時(shí)。藥代動力學(xué)研究顯示，標(biāo)準(zhǔn)劑量的氯吡格雷產(chǎn)生血小板最大抑制的時(shí)間需要3～5天，而負(fù)荷劑量氯吡格雷可在6小時(shí)內(nèi)產(chǎn)生明顯的血小板抑制，24小時(shí)達(dá)最大抑制。因此，負(fù)荷劑量可快速起效，縮短產(chǎn)生血小板抑制的時(shí)間，減少卒中進(jìn)展。

1.3 磷酸二酯酶抑制劑： 代表藥物有雙嘧達(dá)莫和西洛他唑。它們通過抑制血小板磷酸二酯酶活性，減少環(huán)磷酸腺苷的降解，使環(huán)磷酸腺苷濃度增高，從而抑制血小板聚集。歐洲卒中預(yù)防研究2研究結(jié)果顯示，單獨(dú)應(yīng)用雙嘧達(dá)莫或阿司匹林可以明顯改善預(yù)后或減少再次卒中的發(fā)生，而雙嘧達(dá)莫與阿司匹林聯(lián)合應(yīng)用降低卒中發(fā)生的相對危險(xiǎn)度為37%，優(yōu)于單用阿司匹林。西洛他唑可抑制磷酸二酯酶，特別是磷酸二酯酶Ⅲ，提高環(huán)磷酸腺苷濃度，從而起到擴(kuò)血管和抗血小板聚集作用。常用劑量為100 mg，2次/d。

1.4 GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑： 代表藥物有阿昔單亢、替羅非班。血栓形成的最后途徑是纖維蛋白原與血小板表面的GPⅡb/Ⅲa受體結(jié)合，將血小板連接起來。此類藥物選擇性與血小板表面GPⅡb/Ⅲa受體結(jié)合，使血小板之間、血小板與纖維蛋白原等無法結(jié)合，從而阻斷血小板聚集。臨床研究提示，GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑能有效提高治療缺血性卒中的療效，但也增加出血風(fēng)險(xiǎn)。由于GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑作用于血小板聚集的最終共同途徑，對血小板聚集具有高效、特異的抑制作用，顯示出良好的臨床應(yīng)用前景。

1.5 三氟柳： 具有阿司匹林和雙嘧達(dá)莫兩種藥物的特性，國內(nèi)尚未廣泛用于臨床。

1.6 復(fù)合制劑： Aggrenox。

2 阿司匹林的臨床應(yīng)用

2.1 對于急性缺血性卒中建議

2.1.1 對于不進(jìn)行溶栓治療的急性缺血性卒中患者應(yīng)該使用阿司匹林100～300 mg/d，2～4周后調(diào)整為二級預(yù)防，長期服用75～150 mg/d。

2.1.2 溶栓治療的急性缺血性卒中患者，應(yīng)該在溶栓治療24小時(shí)后使用阿司匹林100～300 mg/d。

2.1.3 除非有阿司匹林禁忌癥，否則不能用其他抗血小板藥替代阿司匹林。

2.2 非心源性缺血性卒中或一過性腦缺血發(fā)作的二級預(yù)防，專家建議：

2.2.1 使用阿司匹林75～150 mg/d，或阿司匹林與雙嘧達(dá)莫復(fù)方制劑，或氯吡格雷50～100 mg/d。

2.2.2 對于有中度出血并發(fā)癥危險(xiǎn)的患者，建議使用低劑量阿司匹林，50～100mg/d。

2.2.3 對阿司匹林過敏的患者可使用氯吡格雷。

2.3 對心源性缺血性卒中和TIA的二級預(yù)防，專家建議：

2.3.1 對于伴有心房顫動的心源性卒中和TIA建議長期口服抗凝劑治療。

2.3.2 如果有使用抗凝劑禁忌癥的患者，可用阿司匹林75～325mg/d。

2.4 阿司匹林在缺血性卒中一級預(yù)防中的應(yīng)用： 阿司匹林在心腦血管疾病一級預(yù)防中的療效基本得到肯定，只要掌握好適應(yīng)癥，其獲益遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于風(fēng)險(xiǎn)。6項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對照研究的meta分析結(jié)果表明阿司匹林使卒中危險(xiǎn)降低17%，OR值0.83；使缺血性卒中危險(xiǎn)降低24%，OR值0.76。2009年英國抗栓試驗(yàn)協(xié)作組選擇了6項(xiàng)阿司匹林卒中一級預(yù)防研究進(jìn)行meta分析，與對照組相比阿司匹林沒有顯著減少嚴(yán)重血管事件，在卒中的預(yù)防方面并沒有見到凈效益。盡管這篇文章提出阿司匹林在缺血性卒中一級預(yù)防方面仍缺乏證據(jù)，但我們不能僅根據(jù)這一篇meta分析文章就改變數(shù)十年采用阿司匹林進(jìn)行缺血性卒中一級預(yù)防的選擇，多數(shù)大宗RCT研究均表明阿司匹林在缺血性卒中一級預(yù)防上的地位仍不能否定，而且除阿司匹林過敏、消化道潰瘍出血等情況外，不能用其它抗血小板藥代替阿司匹林進(jìn)行一級預(yù)防。

3 氯吡格雷的臨床應(yīng)用

循證資料證實(shí)，氯吡格雷至少與阿司匹林等效或優(yōu)于阿司匹林，主要適用于同時(shí)合并外周動脈疾病的患者和不能耐受阿司匹林或已發(fā)生阿司匹林抵抗患者的二線用藥。2006年AHA/ACC公布新的缺血性卒中急性期治療指南中，推薦氯吡格雷為卒中二級預(yù)防可選擇的三種藥物之一，研究顯示，對卒中的療效兩藥相似，事件發(fā)生率阿司匹林組為7.71%，氯吡格雷組為7.15%（P=0.26）；兩組總的不良事件和出血事件無顯著性差異。阿司匹林組腹瀉、皮疹發(fā)生率低于氯吡格雷組，而氯吡格雷組消化道反應(yīng)發(fā)生率低于阿司匹林組。由于該研究患者中未包括缺血性卒中急性期患者，故新指南未推薦氯吡格雷用于缺血性卒中急性期的治療。

4 阿司匹林和氯吡格雷聯(lián)合應(yīng)用

研究表明，阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)合應(yīng)用不比氯吡格雷單藥治療更有效，嚴(yán)重血管事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但致命性大出血明顯增多。二者的聯(lián)合治療主要用于冠脈支架和顱內(nèi)血管支架術(shù)后患者。但低劑量阿司匹林（≤100 mg/d）和氯吡格雷合用與大劑量阿司匹林（≥200 mg/d）單用相比，前者可顯著降低胃出血的發(fā)生率。

參考文獻(xiàn)

[1]高旭光.抗血小板治療在缺血性腦血管病預(yù)防中的應(yīng)用.中國實(shí)用內(nèi)科雜志，2008，28：515-517.

[2]中華內(nèi)科雜志編輯部.規(guī)范應(yīng)用阿司匹林治療缺血性腦血管病的專家共識[J].中華內(nèi)科雜志，2006，45：81-82.