辜蕊　繆礁丹　周弋人　劉艷　沈富偉　高勵

【摘要】 目的 探討阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD）與總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL-C）、同型半胱氨酸（Hcy）水平的相關(guān)性，為阿爾茨海默病的病因及防治提供依據(jù)。方法 選擇神經(jīng)內(nèi)科門診及住院部阿爾茨海默病患者40例（AD組）及健康體檢者51例（對照組），兩組在年齡、性別無統(tǒng)計學(xué)差異，采取空腹靜脈血檢驗TC、LDL-C、 Hcy，對兩組的檢驗結(jié)果進行比較。結(jié)果 AD組的TC、LDL-C、 Hcy水平均較對照組高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 TC、LDL-C、 Hcy升高可能是AD的危險因素，為AD的防治提供了依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】 阿爾茨海默??；總膽固醇；低密度脂蛋白；同型半胱氨酸；癡呆

【中圖分類號】R592 【文獻標(biāo)識碼】A 【文章編號】1004-4949（2013）06-05-02

阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD），即老年性癡呆，是一種多發(fā)生在老年，以大腦β樣淀粉變性、神經(jīng)元纖維纏結(jié)為主要病理改變的進行性神經(jīng)變性疾病[1]，其病因迄今不明，一般認(rèn)為AD是復(fù)雜的異質(zhì)性疾病，多種因素可能參與致病。臨床工作中不難發(fā)現(xiàn)許多AD患者同時合并血管性危險因素，同時越來越多的研究表明腦血管病變的危險因素同樣能促進AD發(fā)生，加速AD病程。血脂異常已經(jīng)被證實是缺血性心腦血管病獨立危險因素，而近幾年同型半胱氨酸（Hcy）也已被證實是血管性疾病的獨立危險因子[2-3]，因此，為了探討血脂異常及高同型半胱氨酸血癥與AD的相關(guān)性，我們對AD患者與健康人群的血清TC、LDL-C、 Hcy進行了對比研究。

1 對象與方法

1.1 研究對象： 選擇自2011年12月至2012年12月于我院神經(jīng)門診及住院部的符合納入與排除標(biāo)準(zhǔn)的AD患者，40例，男20例，女20例，年齡50-93歲，平均年齡74.15±9.92歲。對照組選自體檢科健康檢查者51例，男25例，女26例，年齡51-89歲，平均年齡72.61±9.60歲。兩組年齡、性別差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)： 每個AD病例均由神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師確診，確診AD患者需符合美國國立神經(jīng)病及語言障礙和卒中研究所（NINCDS）和AD及相關(guān)疾病協(xié)會（ADRDA）推薦的臨床可能AD標(biāo)準(zhǔn)[4]，并結(jié)合（Mini-Mental State Examination）MMSE評分[5]，在相應(yīng)教育程度分值以下為癡呆（文盲≤17 分，小學(xué)文化≤20 分，初中以上文化≤24 分），Hachinski缺血指數(shù)<4分；漢密爾頓抑郁量表評分<17分；患者及家屬同意合作，簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)： 其他原因所致的癡呆；伴有高血壓、糖尿病、嚴(yán)重心、肝、腎疾病及癲癇、腫瘤、嚴(yán)重營養(yǎng)不良患者；急性譫妄狀態(tài)等意識障礙；漢密爾頓抑郁量表評分≥17分；近期服用過降脂藥、維生素、葉酸制劑。

1.4 研究方法： 征得所有入選者的同意，在禁食10小時后次日凌晨7：00到8：00抽取肘正中靜脈靜脈血約3ml送本院檢驗科，采用OLYMPUS AU2700全自動生化分析儀，分別用總膽固醇試劑盒（氧化酶法）、低密度脂蛋白膽固醇檢測試劑盒（直接法）、同型半胱氨酸檢測試劑盒（酶法）測定血清TC、LDL-C、Hcy水平。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法： 采用SPSS10.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)處理，檢測結(jié)果以均數(shù)加減標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗。P<0.05有統(tǒng)計學(xué)差異。

2 結(jié)果

AD組的TC、LDL-C、Hcy水平均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）（見表1）

3 討論

AD 是老年人常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性病，是癡呆最常見的原因，臨床以記憶障礙、日常生活能力減退、人格和行為改變?yōu)樘卣?，其發(fā)病機理涉及遺傳、環(huán)境和社會心理等諸多方面以及不同因素之間復(fù)雜的相互作用，其中血管性危險因素也引起廣泛的關(guān)注，美國紐約哥倫比亞大學(xué)Luchsinger等進行的前瞻性研究顯示，對于老年人，隨著血管危險因素數(shù)量的增加，AD發(fā)病危險增加[6]。而且越來越多的研究結(jié)果顯示，血管性危險因素不僅參與AD的發(fā)生，還參與了AD的發(fā)展，各種血管性危險因素能加重腦組織的變性改變、認(rèn)知損害。

AD的一大特征性病理改變是老年斑（SP），SP的核心是β淀粉樣物質(zhì)（Aβ），Aβ的生成與許多因素有關(guān)，其中高膽固醇是一個重要因素。研究顯示血液中膽固醇每增加10 %，腦內(nèi)Aβ斑塊就會增加一倍[7]。研究表明給他汀類藥物能使AD患者腦脊液中Aβ的水平顯著降低[8]。

膽固醇影響Aβ的可能機制如下，Aβ由淀粉樣蛋白前體（APP）經(jīng)限速酶β擬分泌酶切割而來，而APP經(jīng)由哪條途徑代謝，決定于α擬分泌酶和β擬分泌酶的活性[9]。而α擬和β擬分泌酶的活性會隨膽固醇含量的改變而改變，膽固醇增加后，能增加APP的β擬分泌酶代謝途徑，從而增加Aβ[10]。膽固醇通過調(diào)節(jié)α擬分泌酶和β擬分泌酶活性，調(diào)節(jié)細(xì)胞中APP的降解，決定胞內(nèi)Aβ的含量。

Hcy是一種人體內(nèi)的含硫氨基酸，為蛋氨酸和半胱氨酸代謝過程中的重要中間產(chǎn)物。Wilcken等通過流行病學(xué)調(diào)查最先提出Hcy是血管病的一個獨立危險因素，逐漸成為一個熱門氨基酸引起廣泛關(guān)注，90年代人們逐漸發(fā)現(xiàn)Hcy與認(rèn)知功能也密切相關(guān)[11]。弗明漢醫(yī)學(xué)研究中心對1092 例（> 76歲） 追蹤調(diào)查8年Hcy 值， 結(jié)果顯示Hcy 超出14μmol/ L，患老年性癡呆的危險性增加 1.8倍。英國 OPTIMA 項目研究發(fā)現(xiàn)：Hcy水平大于 11.2μmol/L的患者，3年后隨訪，發(fā)現(xiàn)他們大腦顳葉 （包括海馬） 快速萎縮。

眾多證據(jù)表明Hcy是阿爾茨海默病的獨立危險因素，通過多種途徑和多種方式在 AD的發(fā)生發(fā)展的多個環(huán)節(jié)都起著關(guān)鍵的作用，現(xiàn)今證據(jù)表明可能通過以下環(huán)節(jié)參與AD的發(fā)生及發(fā)展：高Hcy損傷血管內(nèi)皮，并引發(fā)抗凝血和纖溶功能異常，促進血栓形成，造成大腦灌流不足，最后導(dǎo)致以老年斑、神經(jīng)纖維纏結(jié)和淀粉樣血管病為特征的神經(jīng)退行性病變；高HCY增強氧化應(yīng)激，造成DNA損傷，誘發(fā)興奮性毒性和細(xì)胞凋亡程序，并減少組織中維生素的水平，從而降低組織中抗氧化劑的水平[12]，氧化應(yīng)激的增強及抗氧化水平的降低共同導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞處于氧化損傷的狀態(tài)；高Hcy可增加Aβ水平及加強Aβ的神經(jīng)毒作用[13-14]，并通過tau蛋白過度磷酸化促進神經(jīng)原纖維纏結(jié) （NFTs） 的形成[15-16]。以上共同作用促進AD的發(fā)生及發(fā)展。

AD是不可逆的進行性發(fā)展的神經(jīng)退行性變，隨社會老齡化的進展，其發(fā)病率逐年上升，迄今為止尚無根治辦法，所以預(yù)防及早期干預(yù)尤為重要?；贏D病因的異質(zhì)性，對目前已知的危險因素進行篩查和干預(yù)是非常有必要的，本研究的結(jié)果也表明AD組患者較對照組健康患者的TC、LDL-C、Hcy水平增高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，表明血脂異常及高同型半胱氨酸血癥參與了AD的發(fā)生及發(fā)展，為預(yù)防及早期干預(yù)提供了依據(jù)。

參考文獻

[1]王德生， 張守信. 老年性癡呆[M]. 1.北京：人民衛(wèi)生出版社， 2001：396.

[2] Williams C， Kingwell BA， Burke K， et al. Folic acid supplementation for 3wk reduces pulse pressure and large artery stiffness independent of MTHFR genotype[J]. Am J Clin Nutr， 2005， 82（1）：26-31.

[3]Khandanpour N， MP A， Jennings B. Randomized Clinical trial of folate supplementation in patients with peripheral arterial disease [J]. Br J Surg， 2009， 96（9）：990-998.

[4]許賢豪. 神經(jīng)免疫學(xué) [M ]. 武漢： 湖北科學(xué)技術(shù)出版社， 2000.

[5]Folstein MF， Folstein S， Mchugh PR. “Mini-mental state”： a practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician[J]. J Psychiatr Res， 1975， 12： 189-198.

[6]Luchsinger JA， Reitz C， Honig LS， et al. Aggregation of vascular risk factors and risk of incident Alzheimer disease [J]. Neurology， 2005， 65（4）：545.

[7]Helmuth L. New therapies：New Alzheimer′s treatments that may ease the mind [J].Science，2002， 297： 1260-2.

[8]Simons M， Schwarzler F， Lutjohann D. Treatment with simvastatin in normocholesterolemic patients with Alzheimer′s disease：a 26-week randomized， placebo-controlled， double-blind trial[J]. Ann Neurol， 2002， 52：346-50.

[9]Petanceska SS， DeRosa S， Olm V， et al. Statin therapy for Alzheimer′s disease：Will it work[J].J Mol Neurosc，2002，19：155-61.

[10]Roher AE， Kuo YM， Kokjohn KM， et al. Amyloid and lipids in the pathology of Alzheimers disease[J].Amyloid， 1999，6：136-45.

[11]McCaddon A， Davies G， Hudson P et al. Total serum homocysteine in senile dementia of A lzheimer type[J]. Int J Geriatr Psychiatry， 1998， 13 （4）： 235- 239.

[12]MP M， TB S. Folate and homocysteine metabolism in neural plasticity and neurodegenerative disorders Trends[J]. Neurosci， 2003， 26：137-146.

[13]Pacheco- Quinto J， Rodriguez de Turco EB， Derosa S etal. Hyperhomocysteinem in Alzheimer 's mouse model of amyloidosis shows increased brain amyloid beta peptide levels[J]. Neurobiol Dis， 2006，22 （3）：651- 656.

[14]Kruman II， Kumaravel TS， LohaniA et al1Folic acid deficiency and homocysteine impair DNA repair in hippocampal neurons and sensitize them to amyloid toxicity in experimental models of A lzheimer 's disease[J]. J Neurosci， 2002， 22： 1752- 1762.

[15]Vafai SB， Stock JB. Protein phosphatase 2A methylation：a link between elevated plasma homocysteine and Alzheimer's Disease[J]. FEBS Lett， 2002，518：1- 4.

[16]Ho PI， Ortiz K， Rogers E etal. Multiple aspects of homocysteine neurotoxocity： glutamate excitotoxicity， kinase hyperactivation and DNA damage[J]. J Neurosci Res，2002， 70：694- 702.