李德良　李永發(fā)

【摘要】 糖尿病大血管并發(fā)癥是糖尿病患者致死致殘的主要原因。與非糖尿病患者比較，T2DM患者大血管病變發(fā)病率更高、時(shí)間更早、病情進(jìn)展更快。近年研究發(fā)現(xiàn)，凝血與纖溶系統(tǒng)紊亂在糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展中起至關(guān)重要的作用。D二聚體（D-dimer）是已交聯(lián)的纖維蛋白的降解產(chǎn)物，是血栓溶解的標(biāo)志物，正常人血漿中基本無(wú)纖維蛋白降解產(chǎn)物， D-二聚體含量增高表明血漿發(fā)生凝固反應(yīng)，纖溶系統(tǒng)被激活，可作為體內(nèi)高凝狀態(tài)、血栓形成和繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)的指標(biāo)之一[4]。動(dòng)態(tài)測(cè)定血漿D一二聚體指導(dǎo)預(yù)防、治療、預(yù)后判斷可能有重要的臨床意義。

【關(guān)鍵詞】 糖尿??；下肢動(dòng)脈血栓；D-二聚體

【中圖分類號(hào)】R364.1+5 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】1004-4949（2013）06-282-02

糖尿病大血管并發(fā)癥是糖尿病患者致死致殘的主要原因。與非糖尿病患者比較，T2DM患者大血管病變發(fā)病率更高、時(shí)間更早、病情進(jìn)展更快。據(jù)統(tǒng)計(jì)，50%新診斷的T2DM患者已存在大血管病變[1]。糖尿病合并下肢動(dòng)脈血栓是2型糖尿病常見的大血管并發(fā)癥之一，目前大量學(xué)者對(duì)由糖尿病導(dǎo)致的下肢動(dòng)脈血栓形成預(yù)測(cè)指標(biāo)進(jìn)行研究，目的為血栓形成的早期預(yù)防提供可能。下面就D-二聚體與 2 型糖尿病與下肢動(dòng)脈血栓形成相關(guān)性研究做一綜述。

1 血液高凝標(biāo)志物

D-二聚體是已交聯(lián)的纖維蛋白的降解產(chǎn)物，它的生成或增高反映了凝血和纖維系統(tǒng)的激活，可以作為反映血栓形成和繼發(fā)纖溶活性亢進(jìn)的敏感指標(biāo)之一。

2 D-二聚體的生物學(xué)特性

D-二聚體是交聯(lián)纖維蛋白經(jīng)纖溶酶作用后的降解產(chǎn)物。血漿中的纖維蛋白原在凝血酶的作用下，從α鏈及β鏈的氨基酸端分別釋放出兩個(gè)A肽（1～6）及B肽（1～14）而形成單體，在因子Ⅻ作用下一個(gè)纖維蛋白單體上的ε-賴氨?；c另一個(gè)纖維蛋白單體上的γ-谷氨酰基進(jìn)行共價(jià)交聯(lián)。纖維蛋白原的分子結(jié)構(gòu)中，在羧基末端存在D區(qū)。發(fā)生上述交聯(lián)的部位存在于D區(qū)的γ鏈羧基末端的398和406位氨基酸殘基；在α鏈羧基末端508、556、308和366位氨基酸殘基，雖然也能進(jìn)行緩慢的交聯(lián)，但由于被迅速降解為小肽，故無(wú)臨床意義。在凝血因子Ⅻ作用后，形成的交聯(lián)纖維蛋白在纖溶酶作用下可形成YY/DXD、YXD/DXY、DD/E、DY/YD以及DD碎片。D-D由D區(qū)的α、β、γ組成，其相對(duì)分子質(zhì)量為（184～202）×103，易與E片段以1∶1的形式構(gòu)成穩(wěn)定的DD/E。近年研究發(fā)現(xiàn)，凝血與纖溶系統(tǒng)紊亂在糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展中起至關(guān)重要的作用。

3 D-二聚體與血液高凝狀態(tài)

所謂高凝狀態(tài)是指多種病理因素引起的機(jī)體遺傳性或獲得性凝血與抗凝系統(tǒng)、纖溶與抗纖溶系統(tǒng)功能失調(diào)，血液的凝固性增高，有利于血栓形成的病理狀態(tài)[2]。凝血過程中凝血酶是關(guān)鍵因子，其主要作用是催化纖維蛋白原向纖維蛋白單體轉(zhuǎn)變。纖維蛋白單體再經(jīng)過“聚合”、“交聯(lián)”形成血凝塊，完成凝血過程[3]。交鏈成網(wǎng)的纖維蛋白多聚體的形成并不意味著血栓的形成，因?yàn)轶w內(nèi)還存在抗凝血系統(tǒng)。在凝血因子逐級(jí)活化的過程中，抗凝系統(tǒng)也逐級(jí)啟動(dòng)，血栓的形成是凝血-抗凝血失衡的結(jié)果。纖溶系統(tǒng)基本的核心成分是纖溶酶原，它可以在纖溶酶原激活劑的作用下活化為纖溶酶。纖溶酶降解交聯(lián)的纖維蛋白，抑制血栓的形成。眾所周知，D二聚體是已交聯(lián)的纖維蛋白的降解產(chǎn)物，是血栓溶解的標(biāo)志物，正常人血漿中基本無(wú)纖維蛋白降解產(chǎn)物， D-二聚體含量增高表明血漿發(fā)生凝固反應(yīng)，纖溶系統(tǒng)被激活，可作為體內(nèi)高凝狀態(tài)、血栓形成和繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)的指標(biāo)之一[4]。 對(duì)高凝狀態(tài)和血栓性疾病的診斷及預(yù)后判斷有著重要價(jià)值。

4 D-二聚體與糖尿病

研究的結(jié)果顯示，糖尿?。∟IDDM）伴腦動(dòng)脈硬化病人血漿中的D一二聚體的含量較正常對(duì)照組明顯增高，而單純腦動(dòng)脈硬化病人上述指標(biāo)與正常對(duì)照組相比無(wú)明顯變化。提示糖尿病病人體內(nèi)血液處于高凝狀態(tài)并且血小板功能異?；罨Ｌ悄虿』颊叽竽X的終末動(dòng)脈多發(fā)生玻璃樣變性，易發(fā)生微栓塞，導(dǎo)致腔隙性腦梗塞，D一二聚體含量的增高正是這種血栓形成的表現(xiàn)[5] 動(dòng)態(tài)測(cè)定血漿D一二聚體指導(dǎo)預(yù)防、治療、預(yù)后判斷也可能有重要的臨床意義。

研究結(jié)果顯示： 糖尿病微血管病變（DMA）是糖尿病最常見、最嚴(yán)重的一種以微血管結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生病理改變的慢性并發(fā)癥。DMA組血漿中血栓前狀態(tài)標(biāo)志物D-二聚體的水平明顯高于糖尿病無(wú)微血管病變組和正常組，自身抗體ACA在DMA組中的陽(yáng)性率顯著高于糖尿病無(wú)微血管病變組和正常組，ACA水平的增高與D-二聚體水平的增高呈正相關(guān)。此結(jié)果與有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道相近[6]，由此，我們證實(shí)了糖尿病患者存在著凝血和纖溶功能的改變，特別是證實(shí)了許多與高血糖及相關(guān)代謝異常，凝血系統(tǒng)的異常改變，這些蛋白都是DMA形成的敏感指標(biāo)，檢測(cè)DMA的患者的D-二聚體水平對(duì)預(yù)防和治療這類患者的血栓形成有積極的指導(dǎo)意義。

糖尿病高血糖是導(dǎo)致D-二聚體水平升高及其微血管并發(fā)癥的首要致病因素。血糖，血脂水平升高引起血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，紅細(xì)胞變形能力減低，血小板聚集增加，促進(jìn)凝血和纖溶活性異常及微血栓形成[7]。若能及早發(fā)現(xiàn)高凝狀態(tài)及血液流變學(xué)的改變，在給予積極的治療，可以延緩微血管病變的發(fā)生及發(fā)展。D - dimer 可作為判斷糖尿病高凝狀態(tài)的一個(gè)新指標(biāo)，對(duì)指導(dǎo)診斷、治療和預(yù)后判斷具有一定意義。

5 D-二聚體與血管病變

糖尿病血管并發(fā)癥與D-二聚體的關(guān)系，糖尿病并發(fā)各種并發(fā)癥如腦梗塞、心肌梗塞及其他微血管病變，損傷了血管內(nèi)皮細(xì)胞而釋放纖溶激活因子，最終導(dǎo)致D-二聚體的升高。說明有凝血活性增強(qiáng)，提示血液處于高凝狀態(tài)，并導(dǎo)致糖尿病微血管病變的發(fā)生和發(fā)展[8]。糖尿病患者許多因素如高血糖、高血壓通過受損的血管內(nèi)皮細(xì)胞或其功能失調(diào)，纖溶活性減低，引發(fā)血小板聚集，血栓形成[9]。在此病理生理過程中產(chǎn)生的D-二聚體增高間接反映了血管內(nèi)皮受損，糖尿病患者機(jī)體高凝狀態(tài)。當(dāng)糖尿病患者伴有微血管病變時(shí)，D-二聚體含量明顯增高， D-二聚體的檢測(cè)可能對(duì)預(yù)示糖尿病患者血管并發(fā)癥發(fā)生的危險(xiǎn)性有一定的意義。嚴(yán)格控制血糖、監(jiān)測(cè)D-二聚體對(duì)防治糖尿病并發(fā)癥有一定意義。

血漿D-Dimer增加可作為體內(nèi)高凝狀態(tài)、血栓形成和繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)的分子標(biāo)志之一，其水平升高說明體內(nèi)存在活動(dòng)性血栓形成和繼發(fā)性纖溶功能亢進(jìn)。其產(chǎn)生機(jī)制可能與冠脈內(nèi)粥樣斑快破裂、血小板聚集、血栓形成等因素有關(guān)，機(jī)體代償性為對(duì)抗高凝狀態(tài)所產(chǎn)生D-Dimer。此外，下肢動(dòng)脈血管病患者血管內(nèi)皮受損，內(nèi)皮細(xì)胞分泌內(nèi)皮素等，造成血管收縮并激活凝血酶、促進(jìn)血小板聚集，體內(nèi)脂質(zhì)代謝紊亂、組織缺血缺氧、最終導(dǎo)致D-Dimer產(chǎn)生增加有關(guān)?？傊?，對(duì)于血漿D-二聚體（D-dimer）測(cè)定，不僅可作為觀察血管病變的指標(biāo)，而且也是觀察溶栓治療的監(jiān)測(cè)指標(biāo)。

6 結(jié)論

目前，人們對(duì)糖尿病血管并發(fā)癥的認(rèn)識(shí)逐漸深入，對(duì)2型糖尿病患者引起微血管病變和大血管病變的危險(xiǎn)因素進(jìn)行早期干預(yù)預(yù)防，有助于防止微血管病變和大血管病變的發(fā)生， 檢測(cè)DMA的患者的D-二聚體水平對(duì)預(yù)防和治療、預(yù)后判斷這類患者的血栓形成有積極的指導(dǎo)意義。

參考文獻(xiàn)

[1]向光大1血管內(nèi)皮功能異常與2型糖尿病血管并發(fā)癥[J]1臨床內(nèi)科雜志，2007.

[2]Nachman RL，Silverstein R. Hypercoagulable states.Ann Intern Med.1993.

[3]李家增，賀石林，王鴻利.血栓病學(xué)[M].北京科學(xué)出版社，1998.

[4]郭雪梅.快速D-二聚體檢測(cè)在診斷靜脈血栓行程中的應(yīng)用進(jìn)展[J].臨床檢驗(yàn)信息，2000.

[5]張晨.高血糖癥與缺血性腦卒中.臨床神經(jīng)病學(xué)雜志，1990.

[6]湯瑋，劉志民.糖尿病微血管病相關(guān)蛋白的研究進(jìn)展[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志，2007，23，（2）189-192.

[7]劉利，楊莉，鄒勝梅.糖尿病患者血漿中血栓分子標(biāo)志物含量的觀察[J].中國(guó)糖尿病雜志，1999.

[8]孫雪峰，周希靜，嚴(yán)海東.血液高凝狀態(tài)加重糖尿病腎病腎功能障礙[J].中華血液學(xué)雜志，2001，22（9）：476-477.

[9]莫朝暉，朱文輝，李冰，等.糖尿病患者血漿D-二聚體變化及其與血管病學(xué)的關(guān)系[J].中國(guó)醫(yī)師雜志，2003，1（5）：106.