徐彬?yàn)I劉艷飛* 金 亮

（1 中南大學(xué)，湖南 長(zhǎng)沙 410083；2 湖南千金協(xié)力藥業(yè)有限公司，湖南 株洲 412007）

崩解劑的加入方法對(duì)恩替卡韋分散片分散均勻性的影響

徐彬?yàn)I1,2劉艷飛1* 金 亮1,2

（1 中南大學(xué)，湖南 長(zhǎng)沙 410083；2 湖南千金協(xié)力藥業(yè)有限公司，湖南 株洲 412007）

目的 研究?jī)?nèi)加法，內(nèi)外加法，外加法3種加入崩解劑的不同方法，對(duì)恩替卡韋分散片的分散均勻性的影響。方法 通過(guò)測(cè)定不同加入方法的片劑完全崩解的時(shí)間來(lái)選擇合適的崩解劑加入方法。結(jié)果 內(nèi)外加法方式加入崩解劑，做成的分散片合理穩(wěn)定，分散均勻性好。結(jié)論 崩解劑加入方法的不同，對(duì)恩替卡韋分散片分散均勻性影響顯著。

崩解劑；恩替卡韋；分散片；分散均勻性

乙型病毒性肝炎是嚴(yán)重影響我國(guó)人民身體健康的傳染病，我國(guó)是乙肝多發(fā)區(qū)，病毒攜帶者占總?cè)丝诘?0%左右[1]。恩替卡韋是一種鳥嘌呤核苷類似物，在體內(nèi)通過(guò)抑制HBV-DNA多聚酶，發(fā)揮抗病毒作用[2]。恩替卡韋是一種安全性比較高的治療乙型肝炎的有效藥物，由于活性成份恩替卡韋含量很低，僅為0.5%左右，因此將其制成分散片后，更能提高生物利用度?？共《局委熓侵委熉砸倚透窝钻P(guān)鍵，恩替卡韋以抗病毒活性強(qiáng)，不易產(chǎn)生耐藥性的優(yōu)勢(shì)被臨床廣泛應(yīng)用[3]。因此，我們?cè)诒姸啾澜鈩┲羞x擇了羥丙基纖維素作為崩解劑，具有很大的表面積和孔隙率，有很好的吸水速度和吸水量，其吸水膨脹率為500%～700%[4]。本文研究恩替卡韋分散片中崩解劑的加入方法，優(yōu)化制備工藝。

1 材料、儀器

BS 210S型電子天平（北京賽多利斯儀器系統(tǒng)有限公司），恩替卡韋（湖南千金協(xié)力藥業(yè)有限公司，批號(hào)：20120601），甘露醇（廣西南寧化學(xué)制藥有限公司），淀粉（湘潭縣淀粉制品廠），聚維酮K30，羥丙纖維素， 微粉硅膠，硬脂酸鎂（湖州展望化學(xué)藥業(yè)有限公司）。

2 制備與方法

2.1 備料

恩替卡韋粉碎過(guò)100目篩，羥丙纖維素作為崩解劑，其他輔料均過(guò)100目篩備用，配制5%聚維酮K30水溶液做粘合劑備用。

2.2 制備工藝

2.2.1 內(nèi)加法

按處方量稱取原、輔料。將甘露醇、淀粉和羥丙纖維素混勻制成混合輔料，按等量遞增法加入處方量的恩替卡韋，用5%聚維酮K30水溶液制成軟材，用24目篩制濕顆粒，濕顆粒于55℃干燥3h，干燥后稍放涼，用24目篩整粒，加入微粉硅膠和硬脂酸鎂總混均勻。ф6 mm淺凹型沖模壓片，每片含恩替卡韋0.5 mg。

2.2.2 內(nèi)外加法

將甘露醇、淀粉和半量的羥丙纖維素混勻制成混合輔料，按等量遞增法加入處方量的恩替卡韋，制軟材，干燥，整粒，再將另一半量的羥丙纖維素、微粉硅膠和硬脂酸鎂加入干顆粒中總混后壓片。

2.2.3 外加法

將甘露醇、淀粉混勻制成混合輔料，按等量遞增法加入處方量的恩替卡韋，制軟材，制粒，干燥，整粒，再加入羥丙纖維素、微粉硅膠和硬脂酸鎂總混后壓片。

3 檢查項(xiàng)目及測(cè)定方法

3.1 顆粒流動(dòng)性

通常用休止角測(cè)定的方法來(lái)觀察顆粒流動(dòng)性。休止角是粉體堆積層的自由斜面也水平面所形成的最大角[4]。休止角≤40°時(shí)，流動(dòng)性較好，適合大生產(chǎn)需求。

3.2 脆碎度

取本品，照片劑脆碎度檢查方法檢驗(yàn)[5]，減失重量不得過(guò)1%，且不得檢出斷裂、龜裂及粉末的片。

3.3 溶出度

取本品，照溶出度測(cè)定法[5]，以0.05mol/L磷酸二氫鉀溶液（用氫氧化鈉溶液調(diào)pH為6.8）1000mL為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)15min時(shí)吸取溶液適量，濾過(guò)，取續(xù)濾液作為供試品溶液；另取恩替卡韋對(duì)照品適量，用溶出介質(zhì)溶解并稀釋制成每1mL中約含0.5μg的溶液，作為對(duì)照品溶液。照高效液相色譜法[5]測(cè)定，用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以乙腈-水（8∶92）為流動(dòng)相，流速為每分鐘1.0mL，檢測(cè)波長(zhǎng)為254nm，對(duì)照品溶液連續(xù)重復(fù)進(jìn)樣6次，其峰面積的RSD應(yīng)＜2.0%。分別量取供試品溶液和對(duì)照品溶液各100μL，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算每片的溶出量，限度為標(biāo)示量的80%，應(yīng)符合規(guī)定。

3.4 分散均勻性

參照分散均勻性檢查方法[5]，取分散片6片，置250 mL燒杯中，加15～25℃的水100mL，振搖3分鐘，測(cè)定全部崩解并通過(guò)2號(hào)篩的時(shí)間。

4 實(shí)驗(yàn)結(jié)果

見(jiàn)表1。

表1 顆粒流動(dòng)性、片面外觀、溶出度、完全崩解過(guò)篩所用時(shí)間的測(cè)定結(jié)果

從檢測(cè)結(jié)果來(lái)看，三種崩解劑的加入方式所得到的顆粒流動(dòng)性均較好，片面外觀光滑整齊，適合大生產(chǎn)需求，溶出度盡管也合格，但數(shù)據(jù)顯示，內(nèi)外加法的溶出度更高；由于對(duì)完全崩解分散時(shí)間是我們考察的重點(diǎn)，因此這一項(xiàng)目均平行做了2個(gè)樣，從結(jié)果分析，內(nèi)外加法＜外加法＜內(nèi)加法。內(nèi)外加法的崩解時(shí)間明顯優(yōu)于其他兩種加入方法1min左右即能迅速崩解，而內(nèi)加法超過(guò)了限度3min，屬于崩解超限；外加法雖然在合格時(shí)間范圍內(nèi)，但崩解的時(shí)間與規(guī)定的時(shí)間太接近，很容易造成不合格。

5 結(jié) 論

分散片制備過(guò)程中，崩解劑的選擇和加入方式是關(guān)鍵，適合的崩解劑能更好的發(fā)揮藥效，提高生物利用度。文中所選擇的崩解劑是羥丙基纖維素，相比較其他崩解劑如：羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，羥丙基纖維素更合適，它具有強(qiáng)烈的親水性，遇水迅速進(jìn)入片心，立刻崩解，使得恩替卡韋分散片進(jìn)入體內(nèi)后能迅速釋藥，發(fā)揮藥效。內(nèi)外加法加入崩解劑亦是分散片工藝中經(jīng)常使用的方法，使得片劑的崩解既發(fā)生在顆粒的內(nèi)部，又發(fā)生在顆粒之間，從而達(dá)到較好的崩解效果。溶出度測(cè)定結(jié)果也顯示，內(nèi)外加法得到的制劑溶出度更高，同時(shí)壓片時(shí)發(fā)現(xiàn)，羥丙基纖維素容易使片劑成型，壓片出來(lái)后硬度合適，片面美觀光潔，因此它的加入不但起崩解的同時(shí)還可提高產(chǎn)品質(zhì)量，適應(yīng)于大生產(chǎn)需求。

[1] 龍紹芬,黎鐵斌.乙肝兩對(duì)半定量檢測(cè)結(jié)果分析[J].實(shí)驗(yàn)與檢驗(yàn)醫(yī)學(xué),2012,30(2):187-188.

[2] 鄧麗寧,侯宏波,李純平,等.恩替卡韋治療乙型肝炎肝纖維化的臨床觀察[J].中國(guó)煤炭工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志,2008,7(58):237-238.

[3] 楊智剛,李勇富,張流,等.恩替卡韋分散片與恩替卡韋治療慢性乙型肝炎的對(duì)比研究[J].白求恩軍醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2012,4(10):110-111.

[4] 崔福德.藥劑學(xué)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2011:130-331.

[5] 國(guó)家藥典委員會(huì).中國(guó)藥典2010年版[S]..北京:中國(guó)醫(yī)藥科技出版社,2010.

R914

B

1671-8194（2013）24-0068-02

*通訊作者：E-mail：liuyf@mail.csu.cn