李瑞林 于江濤 劉愛玲

化療是晚期非小細(xì)胞肺癌的主要治療手段，以鉑類為基礎(chǔ)聯(lián)合第三代新藥的兩藥化療方案已經(jīng)成為晚期非小細(xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，第三代新藥有相同療效、不同的毒性，表明標(biāo)準(zhǔn)的細(xì)胞毒藥物化療已達(dá)到平臺(tái)期［1］。NSCLC一線治療使患者獲得客觀緩解或疾病穩(wěn)定后能否進(jìn)行維持化療，是近年來肺癌學(xué)術(shù)界的熱點(diǎn)問題［2］。為提高維持化療的療效及給晚期非小細(xì)胞肺癌患者提供更多的治療選擇，我們對(duì)我院2010年來一線化療有效的36例晚期非小細(xì)胞肺癌患者給予單藥替吉奧膠囊維持化療，報(bào)告如下。

1.材料與方法

1.1 材料 2010年5月至2011年5月共入組36例一線治療有效的晚期非小細(xì)胞肺癌患者。入組標(biāo)準(zhǔn):組織學(xué)病理證實(shí)的無法手術(shù)切除局部晚期(ⅢB期)和有轉(zhuǎn)移(Ⅳ期)的晚期非小細(xì)胞肺癌患者;一般狀況評(píng)分(KPS)大于80分;年齡大于18歲。排除標(biāo)準(zhǔn):新近診斷的腦轉(zhuǎn)移;未經(jīng)手術(shù)或放療的腦轉(zhuǎn)移;臨床病變不穩(wěn)定的脊髓壓迫;距離放療后未滿2周;之前的放療毒性未恢復(fù)或手術(shù)未完全愈合;嚴(yán)重的全身性疾病;白細(xì)胞總數(shù)小于4000/μl，中性粒細(xì)胞小于2000/μl，血小板小于100000/μl，血清膽紅素高于正常高限1.25倍，谷草轉(zhuǎn)氨酶及谷丙轉(zhuǎn)氨酶高于正常高限2.5倍血清肌酐高于正常高限1.5倍;懷孕或哺乳。36例患者中男性18例，女性18例，中位年齡60歲，ⅢB期27例，Ⅳ期9例，腺癌21例，鱗癌15例，ⅢB期10例無胸水曾行放療，其中2例行同步放療和紫杉醇加順鉑化療，之前化療情況:一線化療分別用長春瑞濱、吉西他濱加順鉑或卡鉑等，均為一線化療有效的患者。

1.2 患者評(píng)估 全部病例單藥替吉奧膠囊維持化療每周期治療前采集完整病史、體檢、一般狀況評(píng)分，查血常規(guī)、血肝、腎功功能、12導(dǎo)聯(lián)心電圖、胸部CT平掃和胸部B超等，治療前采用CT測(cè)定目標(biāo)病灶，以直徑＞1cm作為病灶，如為多發(fā)病灶，同一器官內(nèi)選擇5處，全身選擇10處作為目標(biāo)病灶，腫瘤灶退縮根據(jù)治療前、后局部CT的改變進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.3 治療方法 替吉奧膠囊(維達(dá)康，山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20080802)按體表面積計(jì)算給藥量80mg/(m2·d)，1天2次，早晚飯后各1次，避免空腹服藥，d1－14，每3周1次。

1.4 評(píng)價(jià)方法 1或2周期化療后復(fù)查CT評(píng)價(jià)療效，4周后確認(rèn)療效。療效采用實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)評(píng)價(jià)，疾病控制是指完全緩解+部分緩解+疾病穩(wěn)定。緩解病例4周后重復(fù)評(píng)估確認(rèn)。毒性反應(yīng)評(píng)估依據(jù)NCI常見毒性標(biāo)準(zhǔn)。隨訪終止日期為2013年4月1日。無疾病進(jìn)展時(shí)間是從進(jìn)入單藥替吉奧膠囊維持化療起至疾病進(jìn)展的時(shí)間?？偵嫫趶倪M(jìn)入單藥替吉奧膠囊維持化療起計(jì)算至死亡或隨訪結(jié)束時(shí)間。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 統(tǒng)計(jì)軟件為SPSS13.0版，生存用Kaplan－Meier法。

2.結(jié)果

2.1 治療情況 共給予146周期化療，每個(gè)患者的中位化療周期是8(范圍1～21)。中位每周期間隔時(shí)間為50天(范圍42～68天)，所有周期的延期均是患者個(gè)人原因，與治療或毒性無關(guān)，減量見于2個(gè)患者共4個(gè)周期，均由于皮疹。

2.2 療效 中位隨訪時(shí)間11個(gè)月(1～36月)，無失訪病例，均可評(píng)價(jià)療效，無完全緩解，5例(13.9%)部分緩解，19例(52.8%)疾病穩(wěn)定，疾病控制率66.7%，17例(47.2%)疾病穩(wěn)定超過3個(gè)月。

2.3 生存情況 到隨訪結(jié)束共死亡31例，中位無疾病進(jìn)展時(shí)間4.5個(gè)月(范圍:1.6～35.0月)，其中鱗癌4.6個(gè)月(范圍:1.6～35.0月)，腺癌4.4個(gè)月(范圍:2.2～6.9月)，中位生存時(shí)間10.9個(gè)月(范圍:1.8～27.0月，95%CI:6.3～15.7月)，其中鱗癌13.8月(95%CI:9.4～18.6月)，腺癌12.7個(gè)月(95%CI:8.0～17.5月)，1年生存率45.2%，18.0個(gè)月生存率12.4%。

2.4 毒副反應(yīng) 治療耐受性良好，無因藥物相關(guān)毒性反應(yīng)而停止單藥替吉奧膠囊維持化療。未出現(xiàn)4度以上的毒副反應(yīng)，3度骨髓抑制共2例(36%)，其中是嗜中性粒細(xì)胞減少1例(2.8%)和貧血1例(2.8%)，感染2例(5.5%)，皮膚色素沉著1例(2.8%)，皮疹1例(2.8%)。

3.討論

在20世紀(jì)90年代，由于三代化療藥物的出現(xiàn)，非小細(xì)胞肺癌的治療取得了較大進(jìn)展，含鉑的兩藥方案能使晚期非小細(xì)胞肺癌的一線治療的緩解率增為15%～36%，PFS4～6月，中位生存時(shí)間為8～10個(gè)月，1年生存率35%～40%，2年生存率10%～15%，5年生存率 ＜5%［3，4］，三藥方案或延長治療周期不但不延長總生存時(shí)間，還增加毒性。為提高藥物劑量，人們基于Goldie和Coldman假說:在耐藥產(chǎn)生前，非交叉抑制藥物的盡早使用可以最大化殺傷腫瘤細(xì)胞，提高化療療效［5］。由此聯(lián)想到維持化療，F(xiàn)idias等［5］進(jìn)行的一個(gè)Ⅲ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)認(rèn)為一線使用GC治療后立即使用多西他賽維持治療改善了生存，并且未降低生活質(zhì)量或增加毒性。在Brodow.icz等［6］進(jìn)行的一項(xiàng)評(píng)價(jià)GEM維持化療的Ⅲ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，GEM維持化療兩組均無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異，分層發(fā)現(xiàn)，KPS評(píng)分＞80的患者GEM維持化療組的MST較BSC組顯著延長。相對(duì)于多西他賽及吉西他濱，培美曲塞是維持治療相對(duì)成熟，在Ciuleanu等［7］的JMEN試驗(yàn)中比較了培美曲塞和安慰劑對(duì)既往接受含鉑方案誘導(dǎo)化療獲得臨床獲益的晚期NSCLC維持治療的療效和安全性培美曲塞500mg/m2維持化療，結(jié)果顯示維持化療組的PFS較對(duì)照組延長，在非鱗癌患者中此優(yōu)勢(shì)更加明顯，對(duì)其中55%患者的總生存期進(jìn)行初步分析，維持化療組為13個(gè)月，安慰劑組10.2個(gè)月。兩者無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(B=0.06)。

替吉奧膠囊是一種氟尿嘧啶衍生物口服抗癌劑，它包括替加氟(FT)和兩類調(diào)節(jié)劑:吉美嘧啶(CDHP)及奧替拉西(Oxo)［8，9］。S－1與5－Fu 相比具有以下優(yōu)勢(shì):①能維持較高的血藥濃度并提高抗癌活性;②明顯減少藥毒性;③給藥方便。在日本，S－1于2004年被批準(zhǔn)用來治療非小細(xì)胞肺癌。KawaharaM等［10］進(jìn)行的一個(gè)Ⅱ期臨床試驗(yàn)，在沒有先期化療的情況下，59例晚期非小細(xì)胞肺癌患者口服單藥替吉奧膠囊，獲得了22%的緩解率及10.2個(gè)月的中位生存時(shí)間，后又有WJTOG3605的Ⅲ期臨床試驗(yàn)［11］，卡鉑+S－1與卡鉑+紫杉醇方案對(duì)比，中位生存時(shí)間15.2月:13.3月，1年生存率57.3%:55.5%，兩者無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但提示卡鉑+S－1療效不劣于卡鉑+紫杉醇方案。那么，替吉奧膠囊能否用于晚期非小細(xì)胞肺癌的維持化療?本實(shí)驗(yàn)在國內(nèi)首次使用單藥替吉奧膠囊維持化療一線化療有效的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，取得了與目前公認(rèn)的培美曲塞相似的療效，中位生存時(shí)間10.9個(gè)月，而且毒副反應(yīng)小:嗜中性粒細(xì)胞減少共13例(36%)，惡心10例(28%)，皮膚色素沉著4例(11%)，皮疹2例(5%)，貧血1例(2.8%)。因此，我們認(rèn)為，在晚期非小細(xì)胞肺癌一線化療有效后用單藥替吉奧膠囊維持化療療效好，毒性低，可以作為目前培美曲塞維持化療的替代方案。

1 Schiller JH，Harrington D，Belani CP，etal.Cimparison of four chemotherapy regimens for advanced non－small cell lung cancer［J］．Nengl J Med，2002，346(2):92 －98.

2 Grossi F，Aita M，F(xiàn)ollador A，etal.Sequential，alternating，and maintenance/consolidation chemotherapy in advanced non－small cell lung cancer:a review of the literature［J］．Oncologist，2007，12(4):451.

3 Schiller JH，Harrington D，Belani CP，etal.Cimparison of four chemotherapy regimens for advanced non－small cell lung cancer［J］．Nengl J Med，2002，346(2):126 －128.

4 Scagliotti GV，DE Marrinis F，Rinald iM，etal.PhaseⅢ randomizedte-ial comparing three platinum－based doublets in advanced non－small cell lung cancer［J］．J Clin Onceo，2002，20(21):4285 －4291.

5 Fidias P，Dakhil SR，Lyss AP etal.Updated report of a phase III study of induction therapy with gemcitabine+carboplatin(GC)followed by either delayed vs.immediate second－line therapy with docetaxel(D)in advanced non－small cell lung cancer［J］．J Clin Oncol，2006，24(18 Suppl):7032.

6 Brodowicz T，Krzakowski M，Zwitter M etal.Cisplatin and gemcitabine first－line chemotherapy followed by maintenance geracitabine or best supportive care in advanced non－small cell lung cancer.A phaseⅢtrial［J］．Lung Cance，2006，52:155.

7 Ciuleanu TE，Brodowicz T，Belani CP etal.Maintenance pemetrexed plus best supportive care(BSC)versus placebo plus BSC:A phaseⅢstudy［J］．J Clin Oncol，2008，26:(Suppl，abstr 8011).

8 Shirasaka T，Nakano K，Takechi T，etal:Antitumor activity of 1 M tegafur－0.4 M 5－chloro－2，4－dihydroxypyridine－1 M potassium oxonate(S－1)against human colon carcinoma orthotopically im－planted into nude rats［J］．Cancer Res，1996，56:2602－2606.

9 Okamoto I，F(xiàn)ukuoka M:S－1:A new oralfluoropyrimidine in the treatment of patients withadvanced non－small－ cell lung cancer［J］．Clin Lung Cancer，2009，10:290－294.

10 Kawahara M，F(xiàn)uruse K，Segawa Y，etal:Phase II study of S －1，a novel oral?uorouracil，inadvanced non－small－ cell lung cancer［J］．Br J Cancer，2001，85:939 －943.

11 Isamu O，Hiroshige Y，etal.Phase IIITrial Comparing Oral S－1 Plus CarboplatinWithPaclitaxel Plus Carboplatin in Chemotherapy－Na?ve PatientsWith Advanced Non–Small－Cell Lung Cancer:Resultsof aWest Japan Oncology Group Study［J］．J Clin Oncol 28:7s，2010(suppl;abstr 7530).