李佳佳 鄧文靜 王雪晶 王昭旖 滕軍放

1）鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 鄭州 450052 2）河南省神經(jīng)系統(tǒng)分子構(gòu)象病分子診斷工程實(shí)驗(yàn)室 鄭州 450052

1 病例資料

患者女，19歲。主因“言語(yǔ)紊亂3d”于2014-03-12收入院。入院前3d腹瀉后出現(xiàn)言行紊亂，突然外跑，稱自己在拍電視劇，說(shuō)自己要飛走，要變成透明人，有自言自語(yǔ)，自笑，無(wú)故哭泣?？措娨暫笠詾樽约菏莿≈腥宋?，分不清現(xiàn)實(shí)。進(jìn)食后有嘔吐現(xiàn)象。門診以“精神障礙”收入精神醫(yī)學(xué)科。煩躁、飲食差、睡眠差，否認(rèn)精神病及癲癇史。入院后診斷：精神障礙待查：器質(zhì)性精神障礙？急性精神分裂癥樣精神病性障礙？入院后間斷出現(xiàn)情緒不穩(wěn)，大喊大叫，不配合治療。血常規(guī)示中性粒細(xì)胞分類高。泌乳素50．40ng／mL（4．79～23．3ng／mL），睪酮T 0．85ng／mL（0．029～0．481ng／mL）。腦脊液檢查：透明清亮，壓力200mmH2O，白細(xì)胞30×106／L，淋巴細(xì)胞80%，蛋白定性（-），病毒全套、寄生蟲全套、ADA、結(jié)明三項(xiàng)均正常。電解質(zhì)、肝腎功能、凝血全套、傳染病四項(xiàng)、尿常規(guī)均未見明顯異常。腦電圖正常。頭MRI平掃示，未見明顯異常。入院第4天出現(xiàn)發(fā)作性四肢抽搐，不排除病毒性腦炎所致精神障礙，給予抗病毒、抗癲癇藥物、抗精神病藥物治療。精神癥狀逐漸加重，不能與人交流，且出現(xiàn)傷人及自傷行為。入院第16天轉(zhuǎn)入神經(jīng)重癥監(jiān)護(hù)病房繼續(xù)治療。體格檢查：體溫37．8℃，脈搏96 次／min，呼吸22次／min，血壓133／87 mmHg。兩肺呼吸音清，未聞及干、濕性啰音。心率96次／min，律齊，未聞及病理性雜音。腹部平軟，肝脾肋下未觸及，下腹部可觸及一巨大包塊，質(zhì)韌，邊界清楚。神經(jīng)系統(tǒng)檢查：譫妄狀態(tài)，大喊大叫，言語(yǔ)不連貫。雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑約2mm，直接和間接對(duì)光反射靈敏。口角右偏，伸舌右偏。四肢肌力檢查不合作，肌張力稍高，腱反射正常，雙側(cè)Babinski征陰性。頸抵抗，頦下3指，Brudzinski征陰性。給予抗病毒藥物應(yīng)用2周后，患者癥狀未見好轉(zhuǎn)，且逐漸出現(xiàn)反復(fù)坐起躺下的動(dòng)作及右手不自主抖動(dòng)，考慮可能為副腫瘤性邊緣系統(tǒng)腦炎。查腦脊液抗NMDA 受體抗體（＋）。腫瘤相關(guān)抗原12 538．87 U／mL（0．01～35 U／mL），甲胎蛋白31．18ng／mL（0～10ng／mL）。盆腔彩超示：盆腹腔巨大囊實(shí)性包塊，大小約15．0cm×11．2cm×10．3 cm。盆腹腔CT 示：腹腔內(nèi)巨大腫瘤，畸胎瘤？入院第24天于全麻下行“腹腔巨大腫瘤切除術(shù)（腹式右側(cè)附件切除術(shù)）”及活檢術(shù)，病理結(jié)果示（右卵巢）畸胎瘤，符合不成熟性。術(shù)后給予丙種球蛋白0．4g／kg沖擊治療5d，患者神志逐漸好轉(zhuǎn)，躁動(dòng)較前減輕，口周仍可見不自主運(yùn)動(dòng)，未再發(fā)作肢體抽搐。入院第37天轉(zhuǎn)出重癥監(jiān)護(hù)病房。出科更正診斷：（1）抗NMDA 受體腦炎；（2）畸胎瘤切除術(shù)后。術(shù)后40d隨訪，患者神志清，精神可，能與人正常交流，無(wú)肢體活動(dòng)障礙。

2 病例特點(diǎn)與分析

2．1 病例特點(diǎn) （1）青年女性，急性起病，否認(rèn)精神及癲癇病史。（2）以精神行為異常為首發(fā)癥狀，伴幻覺、睡眠異常，呈進(jìn)行性加重。逐漸出現(xiàn)抽搐發(fā)作、不自主運(yùn)動(dòng)。（3）主要陽(yáng)性體征為意識(shí)障礙；肢體肌張力稍高；頸抵抗，頦下3指。（4）主要輔助檢查發(fā)現(xiàn)腦脊液壓力增高，腫瘤標(biāo)志物高，腦脊液抗NMDA 受體抗體（＋）。影像學(xué)發(fā)現(xiàn)盆腹腔巨大囊實(shí)性腫瘤，畸胎瘤？

2．2 病例分析

2．2．1 定位分析：患者早期出現(xiàn)言行紊亂及情感障礙等明顯的人格改變，提示額顳葉為主的大腦皮質(zhì)病變。四肢肌張力稍高提示雙側(cè)錐體束受損。意識(shí)障礙伴四肢抽搐提示大腦皮質(zhì)刺激征病損。頸抵抗提示腦脊膜受刺激。

2．2．2 定性分析：患者青年女性，既往無(wú)特殊病史，根據(jù)臨床表現(xiàn)、腦脊液抗NMDA 受體抗體陽(yáng)性及影像學(xué)檢查考慮由畸胎瘤引起抗NMDA 受體腦炎診斷明確。

3 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

近些年來(lái)，抗NMDA 受體腦炎逐漸被大家所認(rèn)識(shí)，是一種副腫瘤綜合征，又稱副腫瘤性邊緣葉腦炎。2005年由Vitaliani等［1］最先報(bào)道，2年后Dalmau等［2］于海馬神經(jīng)元發(fā)現(xiàn)其致病靶抗原并命名為抗NMDA 受體。自被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，已有超過(guò)300篇關(guān)于抗NMDA 受體腦炎的科技論文發(fā)表。目前，抗NMDA 受體腦炎在國(guó)內(nèi)雖已有報(bào)道［3］，但仍然沒有被充分認(rèn)識(shí)。

3．1 發(fā)病率 目前抗NMDA 受體腦炎準(zhǔn)確的發(fā)病率不詳，以往認(rèn)為該病發(fā)病率較低，但Granerod等［4］報(bào)道該病在英國(guó)約占各種類型腦炎的4%。Dalmau等［5］也報(bào)道在英國(guó)僅3a就確診了400例抗NMDA 受體體腦炎患者。近些年國(guó)內(nèi)報(bào)道的案例也迅速增多［3］，由此可見該病長(zhǎng)期被誤診或漏診。

3．2 病因與發(fā)病機(jī)制 抗NMDA 受體腦炎是一種自身免疫性疾病，主要與抗NMDA 受體抗體相關(guān)，具體病因及發(fā)病機(jī)制尚未明確。NMDA 受體是體內(nèi)一類重要的興奮性氨基酸，其功能異常與神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育、精神行為異常、藥物依賴以及神經(jīng)系統(tǒng)退行性變有關(guān)［6］。目前，推測(cè)該病發(fā)病機(jī)制為NMDA 受體的異位表達(dá)可能成為抗原物質(zhì)，誘導(dǎo)機(jī)體發(fā)生免疫應(yīng)答，產(chǎn)生的抗體循環(huán)于血清及腦脊液中，并與海馬和前額葉神經(jīng)細(xì)胞膜表面的NMDA 受體結(jié)合，致NMDA 受體功能異常，最終引起抗NMDA 受體腦炎。而多數(shù)患者的前驅(qū)期癥狀以及遺傳易感性有可能在異常免疫反應(yīng)的啟動(dòng)過(guò)程中具有促進(jìn)作用［7］。

3．3 臨床表現(xiàn) 抗NMDA 受體腦炎首先于4例伴畸胎瘤的女性患者中被發(fā)現(xiàn)［1，3］，也可見于兒童以及成年男性伴腫瘤者，甚至有報(bào)道發(fā)現(xiàn)不伴腫瘤的患者［5］。該病起病年齡從不足1 歲 至85歲不等［8］，中位年齡約為23 歲。Titulaer等［9］報(bào)道年齡小的患者癥狀沒有年齡大者重。約59%的患者可發(fā)現(xiàn)腫瘤，其中大部分是高分化型卵巢畸胎瘤，少數(shù)是睪丸或縱隔畸胎瘤，極少數(shù)是神經(jīng)母細(xì)胞瘤或小細(xì)胞肺癌［10-12］?？筃MDA 受體腦炎患者伴發(fā)的腫瘤多在神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)3周～4個(gè)月后被發(fā)現(xiàn)［7］，未發(fā)現(xiàn)腫瘤者可能與隨訪時(shí)間較短有一定關(guān)系。

本病前驅(qū)期多表現(xiàn)類似病毒感染的癥狀，包括惡心、嘔吐、發(fā)熱、頭痛以及疲勞等，之后即連續(xù)的神經(jīng)精神癥狀。在起病的第1個(gè)月，約90%的患者出現(xiàn)以下至少4個(gè)以上癥狀：行為／認(rèn)知障礙、記憶喪失、語(yǔ)言障礙、癇性發(fā)作、運(yùn)動(dòng)障礙、意識(shí)喪失、自主神經(jīng)癥狀以及低通氣綜合征。精神異常多于前驅(qū)期后2周內(nèi)出現(xiàn)，主要表現(xiàn)為認(rèn)知障礙（如迷惑、健忘）、精神異常（如偏執(zhí)、激動(dòng)、幻覺、抑郁、焦慮及自傷行為）、癇性發(fā)作（多為大發(fā)作和復(fù)雜部分性發(fā)作）。以單獨(dú)的精神癥狀起病時(shí)，約77%的患者最初是由精神科醫(yī)生接診，其中又有許多被誤診為精神分裂癥或雙相情感障礙。因此，對(duì)此類患者，若抗精神病藥物無(wú)效，需考慮本病的可能性。下一個(gè)階段的癥狀以意識(shí)水平下降、睡眠障礙、肺通氣不足、自主神經(jīng)功能障礙及緊張癥為主。其中，記憶力喪失和中樞性通氣不足多見于成年人?；颊咭嗫稍跓o(wú)應(yīng)答狀態(tài)、緊張癥以及激惹之間轉(zhuǎn)換。運(yùn)動(dòng)異常多包括運(yùn)動(dòng)困難、異常的眼球運(yùn)動(dòng)、擺姿勢(shì)、口面部不自主動(dòng)作等，可與緊張癥重疊出現(xiàn)。自主神經(jīng)功能障礙表現(xiàn)為高血壓或低血壓、心動(dòng)過(guò)速或心動(dòng)過(guò)緩、高熱、唾液分泌過(guò)多及尿失禁等。而終止心動(dòng)過(guò)緩和心動(dòng)過(guò)速之間的波動(dòng)靠心臟停跳，部分患者甚至需安裝臨時(shí)起搏器。經(jīng)歷以上階段后多數(shù)患者逐漸康復(fù)，少數(shù)遺留嚴(yán)重殘障，甚至死亡［11］。

3．4 診斷 目前，抗NMDA 受體腦炎的診斷主要依靠典型的臨床表現(xiàn)和抗NMDA 受體抗體的檢測(cè)。多數(shù)學(xué)者傾向認(rèn)為，年輕女性，臨床上出現(xiàn)原因不明的精神行為異常、癇性發(fā)作、意識(shí)障礙、記憶喪失、運(yùn)動(dòng)異常，甚至出現(xiàn)中樞性通氣不足，尤其伴卵巢畸胎瘤者，血清和（或）腦脊液抗NMDA 受體抗體陽(yáng)性即可確診為抗NMDA 受體腦炎［13］。

3．5 治療 一旦抗NMDA 受體腦炎診斷明確，應(yīng)立即給予治療，主要是盡早切除腫瘤和免疫調(diào)節(jié)治療。Dalmau等［11］在分析了100例抗NMDA 受體腦炎病例后，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)患者盡早行腫瘤切除對(duì)康復(fù)或改善癥狀很重要。Seki等［14］把早期腫瘤切除作為促進(jìn)抗NMDA 受體腦炎患者完全康復(fù)的重要措施。總之，與未行腫瘤切除手術(shù)的患者相比，盡早手術(shù)治療能夠縮短運(yùn)動(dòng)障礙和通氣不足的持續(xù)時(shí)間。

該病的免疫調(diào)節(jié)治療包括免疫球蛋白治療、激素、血漿置換等。Iizuka等［10］研究發(fā)現(xiàn)，僅給予免疫調(diào)節(jié)治療也有可能使患者病情好轉(zhuǎn)，但其接受重癥監(jiān)護(hù)以及呼吸支持的時(shí)間要明顯長(zhǎng)于接受腫瘤切除聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)治療的患者。Ishiura等［12］對(duì)1例未發(fā)現(xiàn)腫瘤的抗NMDA 受體腦炎患者在給予免疫球蛋白和激素聯(lián)合治療后，再加用利妥昔單抗治療，其精神癥狀逐漸減輕，最終完全康復(fù)。Titulaer等［15］還發(fā)現(xiàn)，對(duì)于免疫球蛋白治療無(wú)效的患者，采用利妥昔單抗治療常有效。因此提出，對(duì)于未檢測(cè)到腫瘤或?qū)ζ渌庖咧委熜Ч芳训幕颊?，可考慮給予利妥昔單抗治療，為該病的治療提供了一個(gè)新的思路。除此之外，抗NMDA 受體腦炎在早期通常不易與病毒性腦炎相鑒別，故對(duì)于大多數(shù)患者仍需給予抗病毒治療［16］。

3．6 預(yù)后 抗NMDA 受體腦炎與其他類型的副腫瘤性腦炎相比，預(yù)后較好［12］。目前，研究發(fā)現(xiàn)，抗NMDA 受體腦炎患者的預(yù)后與發(fā)病年齡也有一定的關(guān)系［9］。Dalmau等［2］研究表明，大多數(shù)患者經(jīng)及時(shí)治療后可完全康復(fù)或僅遺留輕微殘障，少數(shù)可遺留嚴(yán)重殘障，甚至死亡。Titulaer等［15］報(bào)道該病于發(fā)病24個(gè)月時(shí)的病死率約為7%。早期發(fā)現(xiàn)腫瘤者，預(yù)后較好。在遺留輕微殘障或最終基本康復(fù)的患者中，約85%的患者存在額葉功能失調(diào)的表現(xiàn)，包括注意力不集中、沖動(dòng)和行為失控、計(jì)劃性降低；約27%的患者有明顯的睡眠顛倒和睡眠過(guò)度等睡眠障礙?？筃MDA 受體腦炎患者的恢復(fù)期可長(zhǎng)達(dá)數(shù)年，且需要工作、身體、語(yǔ)言治療師等多方面的幫助。Lizuka等［17］發(fā)現(xiàn)已出現(xiàn)前顳葉萎縮癥狀的患者經(jīng)治療后仍會(huì)有所改善。約15%的抗NMDA 受體腦炎患者有復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)，多見于未檢測(cè)到腫瘤患者，與腫瘤切除晚或無(wú)腫瘤者相比，于疾病早期切除腫瘤的患者的復(fù)發(fā)率明顯降低［8，13］。

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