秦近近 殷競(jìng)爭(zhēng) 滕軍放

1）鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)重癥科 鄭州 450052 2）河南省高等學(xué)校臨床醫(yī)學(xué)重點(diǎn)學(xué)科開(kāi)放實(shí)驗(yàn)室 鄭州 450052

惡性大腦中動(dòng)脈梗死（Malignant middle cerebral artery infarction，m-MCAI）是指大腦中動(dòng)脈（middle cerebral artery，MCA）近端或頸內(nèi)動(dòng)脈遠(yuǎn)端阻塞，且短期內(nèi)未能建立有效的側(cè)支循環(huán)，導(dǎo)致的MCA 供血區(qū)完全性梗死，隨后即可出現(xiàn)嚴(yán)重腦水腫，顱內(nèi)壓（intracranial pressure，ICP）升高，最終導(dǎo)致腦疝形成，甚至死亡，即使給予積極的藥物治療，病死率高仍達(dá)80%［1］。最近研究發(fā)現(xiàn)，早期去骨瓣減壓手術(shù)（Decompressive hemicraniectomy，DC）可以明顯降低病死率，改善患者預(yù)后。腦水腫一般發(fā)生在起病后48h之后，而目前研究提示，DC應(yīng)在患者發(fā)病48h內(nèi)盡早實(shí)施［2］。因此，盡早診斷m-MCAI對(duì)手術(shù)治療非常重要。本文主要介紹m-MCAI早期診斷及治療進(jìn)展。

1 m-MCAI早期預(yù)測(cè)指標(biāo)研究進(jìn)展

1．1 臨床因素 大量研究［3］表明，臨床易進(jìn)展成m-MCAI的風(fēng)險(xiǎn)因素有女性、既往高血壓史、冠心病或充血性心衰，發(fā)病12h后收縮壓＞180mmHg與惡性腦梗死可能相關(guān)性較大。24h內(nèi)出現(xiàn)惡心嘔吐癥狀也需要警惕m-MCAI，即使ICP不高。白細(xì)胞計(jì)數(shù)＞10×109／L也是惡性進(jìn)展的可靠因子。美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）評(píng)分≥20分是預(yù)測(cè)m-MCAI進(jìn)展的可靠因子，靈敏度100%，特異度78%。但由于NIHSS側(cè)重于語(yǔ)言功能，可能會(huì)導(dǎo)致預(yù)測(cè)非優(yōu)勢(shì)半球梗死的敏感性降低。Krieger等［4］研究非優(yōu)勢(shì)半球梗死≥15分即可作為預(yù)測(cè)m-MCAI的臨界值。Sykora等研究［5］發(fā)現(xiàn)，壓力感受器敏感性降低可作為一個(gè)早期預(yù)測(cè)惡性腦水腫指標(biāo)，但還未得到前瞻性試驗(yàn)證實(shí)。

1．2 影像學(xué)檢查 CT 平掃對(duì)超早期腦梗死診斷意義較低，但反復(fù)的頭顱CT 平掃對(duì)于預(yù)測(cè)腦梗的惡性進(jìn)展非常重要［6］；即使無(wú)臨床惡化，發(fā)病48h內(nèi)反復(fù)行CT 平掃可及時(shí)發(fā)現(xiàn)惡性進(jìn)展，如中線移位或出血轉(zhuǎn)化，從而對(duì)治療有指導(dǎo)作用。Hofmeijer等［7］納入23 項(xiàng)研究做了Meta分析，發(fā)現(xiàn)CT 上病灶超過(guò)MCA 供血區(qū)50%以上，或灌注CT 上血流灌注缺損超過(guò)66%是惡性水腫形成的可靠的預(yù)測(cè)指標(biāo)，其他預(yù)測(cè)因子包括MCA 高密度征、早期占位效應(yīng)、其他血管同時(shí)受累、皮髓質(zhì)密度差異減低、Wills環(huán)異常等。此外，灌注CT 檢查提供了更準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)價(jià)值［8］，發(fā)病6h內(nèi)腦血流缺損體積與腦脊液容量比值＞0．92可作為判斷m-MCAI的臨界值，其靈敏性及特異性均約為96．2%。

頭顱磁共振成像（MRI）檢查可顯示超早期或早期腦梗死病變，彌散加權(quán)成像（diffusion weight imaging，DWI）示起病后14h內(nèi)病灶＞145 mL 或表觀彌散系數(shù)成像（apparent diffusion coefficient image，ADC）6h內(nèi)＞82mL 是惡性進(jìn)展的可靠預(yù)測(cè)指標(biāo)［2］，敏感性分別為達(dá)100%和87%，特異性為94%和91%。Thomalla 等［9］研究發(fā)現(xiàn)，起病后6h 內(nèi)DWI上腦損傷＞82mL也是惡性進(jìn)展最有力的預(yù)測(cè)因子，特異性高達(dá)98%，敏感性約為52%；并提議DWI上6h內(nèi)腦梗病灶在72～82mL就應(yīng)視為一個(gè)惡性腦梗死的閾值，因其和較差的預(yù)后密切相關(guān)。為了彌補(bǔ)這個(gè)閾值的低敏感性，發(fā)病6h內(nèi)，可同時(shí)進(jìn)行CT 平掃。

1．3 神經(jīng)生化標(biāo)志物 腦梗死后，血腦屏障（blood brain barrier，BBB）破壞與腦水腫有密切關(guān)系，一些特異的神經(jīng)生化標(biāo)記物與受損BBB 相關(guān)，其在血液中濃度變化可以預(yù)測(cè)腦梗后惡性水腫的進(jìn)展［10］。S-100B 存在于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中，F(xiàn)oerch等［3］發(fā)現(xiàn)血清S-100B 含量有助于早期m-MCA進(jìn)展，其敏感性及特異性均較高，起病后24hS-100B＞1．03 μg／L時(shí)分別為94%和83%；研究［11］發(fā)現(xiàn)，血清S-100B濃度與腦梗體積及患者預(yù)后相關(guān)，48hS-100B≤0．37μg／L 預(yù)測(cè)預(yù)后良好的敏感性為87%，特異性為78%，并且獨(dú)立于年齡、性別、卒中嚴(yán)重程度、病因及病灶側(cè)。基質(zhì)金屬蛋白酶（Matrix metallopepteinases-9，MMP-9）是一種關(guān)鍵BBB 降解酶，MMP-9升高與腦水腫及腦梗后出血性轉(zhuǎn)化相關(guān)［10］。細(xì)胞纖連蛋白（cellular fibronectin，c-Fn）幾乎全部位于BBB血管內(nèi)皮細(xì)胞表面，可特異性預(yù)測(cè)腦水腫或m-MCA 梗死。Joaquin等［12］研究發(fā)現(xiàn)m-MCA 患者血清中MMP-9和C-FN均顯著增高，MMP-9＞140μg／mL 預(yù)測(cè)m-MCA 進(jìn)展的靈敏度為64%，特異度為88%；而C-FN＞16．6μg／mL 的敏感性為90%，特異性100%。因此，C-FN 比MMP-9更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)惡性腦水腫的進(jìn)展。神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuronspecific enolase，NSE）主要位于神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，研究［13-14］表明腦梗死后血清NSE 濃度與腦梗死體積相關(guān)，血清NSE 含量越高，梗死范圍越大，且腦梗死后48h血清NSE含量與m-MCAI的相關(guān)性最大（r＝0．69，P＝0．021）。

2 m-MCAI治療進(jìn)展

m-MCAI患者最好在神經(jīng)重癥監(jiān)護(hù)病房進(jìn)行管理，大部分患者需要?dú)夤懿骞芑驒C(jī)械通氣。一般急性腦梗死治療原則也同樣適用于m-MCAI治療。M-MCAI患者最嚴(yán)重的并發(fā)癥是嚴(yán)重腦水腫導(dǎo)致ICP 升高、腦疝形成。因此，m-MCAI后腦水腫治療，及時(shí)降低ICP是關(guān)鍵。

2．1 急性期溶栓治療 在3～4．5h時(shí)間窗內(nèi)，閉塞或狹窄MCA 或ICA 的成功再通，可以減少梗死的面積和挽救生命。但靜脈溶栓實(shí)現(xiàn)m-MCAI狹窄或阻塞血管再通可能性不大［15］。一項(xiàng)PROACT 試驗(yàn)研究證實(shí)了發(fā)作6h內(nèi)動(dòng)脈內(nèi)給藥重組尿激酶原的安全性和可行性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)再通率為66%，腦出血轉(zhuǎn)化率為10%［3］。一項(xiàng)Meta分析結(jié)果表明，動(dòng)脈內(nèi)溶栓的血管再通率達(dá)46．8%，而預(yù)后好轉(zhuǎn)率14．8%，預(yù)后良好13%。再通率和結(jié)果之間差異可能是由于卒中后實(shí)施動(dòng)脈溶栓的時(shí)間延遲［16］。

2．2 一般治療 （1）頭部抬高：床頭抬高30°可以促進(jìn)腦靜脈回流，降低ICP。但同時(shí)可能會(huì)降低腦灌注壓（cerebral perfusion pressure，CPP）。Schwarz等［17］研究了這種體位對(duì)CPP與ICP的影響，結(jié)果其僅能輕度降低ICP，但可明顯降低CPP，所以對(duì)于m-MCAI患者，不支持把抬高頭部作為常規(guī)治療，除非患者有明顯的ICP危象。（2）過(guò)度通氣：過(guò)度通氣可降低CO2濃度，促使腦血管收縮，從而降低ICP。但對(duì)于急性腦梗死患者，血管收縮會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致腦缺血損傷；同時(shí)，治療停止會(huì)后出現(xiàn)血管反彈性擴(kuò)張，導(dǎo)致ICP 升高。所以，過(guò)度通氣只是一個(gè)暫時(shí)性治療，一般不推薦常規(guī)使用［2］。（3）低溫治療：亞低溫治療具有神經(jīng)保護(hù)作用，可減小腦梗面積，改善預(yù)后。Schwab等［18］研究了亞低溫治療在25位急性m-MCAI患者中的有效性及安全性問(wèn)題。亞體溫治療在患者發(fā)病14h內(nèi)給予，體溫維持在33℃，持續(xù)時(shí)間48～72h，病死率為44%，幸存者3個(gè)月后預(yù)后較好，Barthel指數(shù)達(dá)70。隨后許多臨床試驗(yàn)證實(shí)了亞低溫治療具有相似的療效，但目前還有許多安全性問(wèn)題急需解決，如亞低溫治療常見(jiàn)的不良反應(yīng)有心律失常、感染、凝血障礙以及復(fù)溫時(shí)顱高壓的反彈。（4）滲透治療：滲透治療的原理是建立跨越BBB 的滲透壓梯度，使腦內(nèi)組織液及細(xì)胞外液移出。滲透藥物在完整的BBB上發(fā)揮理想的降顱壓作用，但在大面積腦梗患者中，BBB完整性會(huì)受損，因此，滲透藥物治療腦梗死水腫時(shí)，可能會(huì)導(dǎo)致滲透壓梯度逆轉(zhuǎn)，加重腦水腫，尤其是在治療驟停時(shí)；而此時(shí)，正常大腦半球周圍BBB 仍是完整的，組織脫水較明顯，從而加重組織移位［2］。因此，并不建議預(yù)防性滲透治療。

甘露醇是目前應(yīng)用最頻繁的滲透藥物，除了滲透作用外，甘露醇還具有神經(jīng)保護(hù)作用，清除自由基、抑制細(xì)胞調(diào)亡及增加CPP作用。盡管甘露醇在臨床應(yīng)用很廣泛，但關(guān)于其對(duì)腦梗死后嚴(yán)重腦水腫的作用還未被證實(shí)，一項(xiàng)Cochrane報(bào)告［19］綜合分析了使用甘露醇對(duì)急性腦卒中水腫的作用，結(jié)果認(rèn)為，目前還沒(méi)有足夠的證據(jù)來(lái)指導(dǎo)甘露醇在急性梗死的常規(guī)使用；最近的指南推薦（IIa級(jí)）使用甘露醇治療惡性腦梗死患者的腦水腫［6］。

高滲鹽水比甘露醇更容易通過(guò)BBB，是一種更有效的滲透劑。與甘露醇相比，高滲鹽水不會(huì)導(dǎo)致血容量耗盡，最近幾年其作為一種替代滲透劑的使用有所增加。然而，最顯著的潛在的并發(fā)癥是腦橋中央髓鞘溶解與停藥后的低鈉血癥反彈。其他并發(fā)癥包括電解質(zhì)紊亂、充血性心力衰竭和心律失常。研究［2］發(fā)現(xiàn)，高滲鹽水降低ICP 效果同樣有效，甚至優(yōu)于甘露醇，但目前高滲鹽水治療腦梗后腦水腫的臨床實(shí)踐數(shù)據(jù)有限。

其他藥物如甘油、巴比妥類藥物及類固醇激素都可明顯減輕腦水腫，尤其是巴比妥類藥物可通過(guò)降低腦組織代謝活性降低ICP，可治療頑固性腦水腫［20］。但這些藥物缺少隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，沒(méi)有證據(jù)支持其在m-MCAI常規(guī)使用。

2．3 手術(shù)治療 減壓手術(shù)治療m-MCAI腦水腫的原理是為水腫腦組織擴(kuò)張?zhí)峁╊~外空間，從而緩解顱高壓，預(yù)防腦疝，并改善維持腦血流。但值得注意是即使沒(méi)有明顯腦水腫，大面積腦梗死仍可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重神經(jīng)損害，顯然這些病人不會(huì)受益于減壓手術(shù)。減壓手術(shù)主要是指切除適當(dāng)?shù)牟≡顐?cè)大骨瓣以及硬腦膜成形術(shù)。切除梗死病灶并不可取，因?yàn)楣Ｋ涝钆c周圍缺血半暗帶的界限并不明確。圍手術(shù)期并發(fā)癥［2］包括感染、硬膜和硬膜外血腫、對(duì)側(cè)硬膜下積液和低血壓導(dǎo)致梗死的加重。晚期并發(fā)癥如皮瓣下沉綜合征、矛盾性腦疝、軸外積液、腦積水、慢性疼痛以及隨著骨瓣減壓在常規(guī)臨床實(shí)踐中的應(yīng)用，硬膜下血腫日趨常見(jiàn)。

目前，循證醫(yī)學(xué)并沒(méi)有把DC作為治療m-MCAI一項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)治療，2007 年一項(xiàng)綜合性研究［21］分析了發(fā)病48h 內(nèi)行DC對(duì)60歲以下m-MCAI患者病死率及預(yù)后的影響，結(jié)果顯示：（1）DC組患者病死率為29%，而非DC組達(dá)78%，絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降 低（absolute risk reduction，ARR）50．3%（OR＝0．1，95%CI0．04～0．27）；（2）應(yīng)用改良Rankin 量表（Modified Rankin Scale，MRS）評(píng)估患者術(shù)后1年的預(yù)后，MRS在術(shù)后1年時(shí)的分布也顯著不同；DC組非或輕度殘疾患者（MRS≤3）占43%，而非DC組僅有21%，ARR 22．7%（OR＝0．33，95%CI為0．13～0．86）；但DC組中度殘疾（MRS＝4）患者的比例卻增加到31%，而非DC組比例為2%；DC組重度殘疾（MRS＝5）患者比例未見(jiàn)明顯增加；（3）年齡及病灶大小對(duì)患者的預(yù)后有顯著性影響，優(yōu)勢(shì)半球或非優(yōu)勢(shì)半球受累對(duì)患者預(yù)后未見(jiàn)明顯差異。由此可見(jiàn)，發(fā)病48h內(nèi)行DC 可顯著降低患者病死率，明顯改善患者預(yù)后。其中一項(xiàng)歐洲臨床試驗(yàn)［21］把手術(shù)時(shí)間延長(zhǎng)到發(fā)病后96h，雖然DC組患者病死率明顯降低，但患者的預(yù)后未見(jiàn)明顯改善。近年來(lái)，歐洲卒中組織在缺血性卒中指南（2008年出版）中建議，對(duì)于＜60歲m-MCAI患者在發(fā)病48h內(nèi)可行DC（Ⅰ級(jí)推薦）［6］。

研究表明，DC 對(duì)于60 歲以下患者有益，但約40%m-MCAI患者年齡＞60 歲。近年 來(lái)，一些研究［22］發(fā)現(xiàn)，DC 同樣可降低＞60歲的m-MCAI患者的病死率，但中重度殘疾患者比例增加。先前大量試驗(yàn)研究一致認(rèn)為，年齡是決定患者術(shù)后預(yù)后的關(guān)鍵因素，因此，DC的年齡限制能否往后推至60歲以后甚至80歲，還需多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)研究。

手術(shù)減壓提高生存率，但會(huì)增加患者致殘率，從而增加了患者家屬及社會(huì)的負(fù)擔(dān)。如何評(píng)估MCI患者的預(yù)后一直是有爭(zhēng)議的問(wèn)題。目前，臨床上常用的MRS或其他量表，只是粗略地測(cè)量患者的神經(jīng)功能恢復(fù)情況，偏重于患者的運(yùn)動(dòng)功能，但患者的語(yǔ)言功能、認(rèn)知能力及心理等方面比運(yùn)動(dòng)功能更重要。近來(lái)一些研究［23］探討了DC 后患者的生活質(zhì)量及神經(jīng)功能恢復(fù)情況，發(fā)現(xiàn)年輕患者有顯著更好的功能預(yù)后，即使神經(jīng)功能預(yù)后較差，病人及其家屬仍表示接受。

綜上所述，影像學(xué)檢查是m-MCAI早期預(yù)測(cè)的可靠因素，頭顱CT 顯示超過(guò)50%MCA 供血區(qū)受累，DWI（發(fā)病后14h內(nèi)）顯示病灶體積＞145mL，ADC 或DWI（6h內(nèi)）上病灶＞82mL，均提示腦梗死的惡性進(jìn)展。此外，血清中一些神經(jīng)生化標(biāo)志物升高可預(yù)測(cè)惡性腦水腫發(fā)展，但目前還未被應(yīng)用到臨床實(shí)踐。保守治療很難有效控制m-MCAI后嚴(yán)重腦水腫，及時(shí)去骨瓣減壓術(shù)并硬腦膜成形術(shù)可顯著降低患者病死率，改善患者預(yù)后。但術(shù)后患者是否最終受益，以及手術(shù)時(shí)機(jī)問(wèn)題仍未解決，需進(jìn)一步研究。

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