趙 敏 張俊美 李 靜 （中南大學(xué)湘雅醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，長(zhǎng)沙 410008）

濾泡輔助性T細(xì)胞的研究進(jìn)展①

趙 敏 張俊美 李 靜 （中南大學(xué)湘雅醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，長(zhǎng)沙 410008）

生發(fā)中心（Germinal center，GC）是次級(jí)淋巴組織（如淋巴結(jié)、脾、扁桃體、Peyer斑）淋巴濾泡中的特殊結(jié)構(gòu)。在GC內(nèi)B細(xì)胞經(jīng)歷克隆增殖、體細(xì)胞高頻突變、抗體類別轉(zhuǎn)換、抗體親和力成熟等過(guò)程，最終分化為長(zhǎng)壽命記憶性B細(xì)胞和漿細(xì)胞。

眾所周知，GC形成、抗原特異性記憶性B細(xì)胞和漿細(xì)胞的生成需要輔助性T細(xì)胞（helper T lymphocyte，Th細(xì)胞）的參與。因?yàn)門(mén)h2細(xì)胞可以分泌IL-4從而誘導(dǎo)B細(xì)胞增殖、抗體類別轉(zhuǎn)換和抗體產(chǎn)生，所以Th2細(xì)胞曾被認(rèn)為是輔助B細(xì)胞的主要Th細(xì)胞。但有研究證實(shí)，IL-4缺乏的小鼠仍然可以形成GC并產(chǎn)生針對(duì)T細(xì)胞依賴抗原的抗體［1］，因此人們對(duì)Th2細(xì)胞輔助B細(xì)胞的作用產(chǎn)生了質(zhì)疑。

2000年Schaerli等和Breitfeld等均在人的扁桃體發(fā)現(xiàn)了一種新的CD4+T細(xì)胞亞群，該細(xì)胞亞群高表達(dá)趨化因子受體CXCR5，后者在趨化因子CXCL13的趨化下使細(xì)胞定位于淋巴濾泡，進(jìn)而輔助B細(xì)胞增殖、分化、產(chǎn)生抗體、參與體液免疫應(yīng)答等，并將此群細(xì)胞命名為濾泡輔助性T細(xì)胞（Follicular helper T cells，Tfh 細(xì)胞）［2，3］?，F(xiàn)在 Tfh 細(xì)胞作為一種不同于Th1細(xì)胞、Th2細(xì)胞、Th17細(xì)胞、Treg細(xì)胞的CD4+T細(xì)胞亞群已經(jīng)被人們接受。由于Tfh細(xì)胞獨(dú)特的表面標(biāo)志、定位、功能及與疾病的密切關(guān)系等，近年來(lái)成為研究的熱點(diǎn)。本文就Tfh細(xì)胞最新的研究進(jìn)展做一綜述。

1 參與Tfh細(xì)胞功能的主要分子

Tfh細(xì)胞功能的實(shí)現(xiàn)與其特殊的表面標(biāo)記物、細(xì)胞因子及轉(zhuǎn)錄因子密不可分（見(jiàn)表1）。

1.1 CXCR5 CXCR5是Tfh細(xì)胞最重要的表面標(biāo)記物。CD8+T細(xì)胞、初始CD4+T細(xì)胞及完全極化的Th1、Th2、Th17細(xì)胞不表達(dá) CXCR5，經(jīng)抗原活化的CD4+T細(xì)胞可短暫表達(dá)CXCR5，但只有Tfh細(xì)胞可以相對(duì)穩(wěn)定地表達(dá)CXCR5。另外，成熟的B細(xì)胞高表達(dá)CXCR5。CXCR5的配體為 CXCL-13。CXCL-13主要由濾泡樹(shù)突狀細(xì)胞（follicular dendritic cell，F(xiàn)DC）產(chǎn)生［4］;有研究報(bào)道，Tfh細(xì)胞本身也能合成、分泌CXCL-13［5］。在CXCL-13趨化下Tfh細(xì)胞遷移至淋巴濾泡，實(shí)現(xiàn)對(duì)B細(xì)胞的直接輔助作用。

1.2 ICOS 誘導(dǎo)性共刺激分子（Inducible co-stimulator，ICOS）即 CD278，屬 CD28家族成員，誘導(dǎo)性表達(dá)于活化的T細(xì)胞（主要是GC的Tfh細(xì)胞）表面。ICOS的配體為ICOSL，后者組成性表達(dá)于B細(xì)胞和單核細(xì)胞等抗原提呈細(xì)胞（Antigen-presenting cell，APC）表面。Tfh細(xì)胞表面 ICOS與 B細(xì)胞表面ICOSL的相互結(jié)合對(duì)Tfh細(xì)胞的產(chǎn)生和維持、GC及記憶性B細(xì)胞的形成等起了重要作用。Akiba等［6］研究表明，缺乏ICOS的小鼠體內(nèi)Tfh細(xì)胞數(shù)量減少、生發(fā)中心形成受影響、B細(xì)胞成熟及抗體類別轉(zhuǎn)換發(fā)生障礙。

1.3 PD-1 程序性死亡-1分子（Programmed death-1，PD-1）又稱CD279，亦屬CD28家族成員，主要表達(dá)于活化的T細(xì)胞表面，是一種抑制性受體。有研究表明，在慢性病毒性感染性疾病和癌癥中PD-1參與了免疫耐受、CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞的“耗竭”，因此PD-1在免疫應(yīng)答中發(fā)揮了負(fù)性調(diào)節(jié)作用［7，8］。PD-1的配體為PD-L1和PD-L2，這兩種配體在包括B細(xì)胞在內(nèi)的多種細(xì)胞表面都有表達(dá)。與其他T細(xì)胞亞群相比，Tfh細(xì)胞表達(dá)PD-1的水平最高［9］。Tfh細(xì)胞表面的PD-1和GC-B細(xì)胞表面的PD-1配體結(jié)合后可以產(chǎn)生抑制GC-B細(xì)胞的信號(hào)［10］。另外，有研究報(bào)道，通過(guò)調(diào)節(jié)PD-1可以影響GC的生成、高親和力抗體及長(zhǎng)壽命漿細(xì)胞的產(chǎn)生［11］。

表1 參與Tfh細(xì)胞功能的主要分子Tab.1 Main molecular involved in function of Tfh

1.4 CD40L CD40L是CD40的配體，它是腫瘤壞死因子超家族中的一員，高表達(dá)于CD4+Th細(xì)胞表面。Tfh細(xì)胞表面的CD40L與B細(xì)胞表面的CD40結(jié)合，可誘導(dǎo)B細(xì)胞增殖、GC形成等［12］。

1.5 IL-21 IL-21主要由活化的Tfh細(xì)胞、Th17細(xì)胞和NK T細(xì)胞分泌，其中Tfh細(xì)胞分泌此細(xì)胞因子的量最高。IL-21的配體（IL-21R）主要表達(dá)于Tfh細(xì)胞、Th17細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞和DC。其中B細(xì)胞是IL-21作用的最主要靶細(xì)胞。IL-21在促進(jìn)B細(xì)胞增殖、抗體類別轉(zhuǎn)換及抗體分泌細(xì)胞產(chǎn)生等方面發(fā)揮重要作用［13，14］。另外，IL-21通過(guò)自分泌的方式促進(jìn)Tfh細(xì)胞表面表達(dá)CXCR5、ICOS，從而誘導(dǎo)Tfh細(xì)胞分化、向GC遷移及與B細(xì)胞相互作用［15］。但是有研究表明，IL-21和IL-6同時(shí)存在時(shí)才能誘導(dǎo)Tfh細(xì)胞分化，僅IL-21或IL-6存在不能誘導(dǎo) Tfh 細(xì)胞分化［16］。

1.6 Bcl-6 轉(zhuǎn)錄因子B細(xì)胞淋巴瘤6（B-cell lymphoma 6，Bcl-6）是表達(dá)于Tfh細(xì)胞，在Th1細(xì)胞及Th2細(xì)胞中不表達(dá)［17］。目前關(guān)于初始T細(xì)胞分化為T(mén)fh細(xì)胞由何種轉(zhuǎn)錄因子決定尚不明確，有研究表明，Bcl-6在上述過(guò)程中發(fā)揮了重要作用［18］。Bcl-6缺陷的小鼠不能形成Tfh細(xì)胞，而其他CD4+T細(xì)胞亞群的形成卻不受影響［19］。相反，B淋巴細(xì)胞誘導(dǎo)的成熟蛋白-1（B lymphocyte-induced maturation protein 1，Blimp-1）作為一種轉(zhuǎn)錄因子，可抑制Bcl-6的表達(dá)及Tfh細(xì)胞的分化［20］。因此，Bcl-6和Blimp-1的平衡決定了Tfh細(xì)胞的分化。

2 Tfh細(xì)胞與其他免疫細(xì)胞的相互關(guān)系

許多研究證實(shí)Tfh細(xì)胞與Th1細(xì)胞、Th2細(xì)胞、Th17 細(xì)胞、CD4+Treg 細(xì)胞有密切關(guān)系［21-26］，近年來(lái)有研究表明，Tfh細(xì)胞與濾泡調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Follicular regulatory T cells，Tfr細(xì)胞）、CD8+調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞（CD8+regulatory T cells，CD8+Treg 細(xì)胞）、濾泡輔助自然殺傷T細(xì)胞（NKTfh細(xì)胞）在對(duì)GC-B細(xì)胞的作用中存在相互關(guān)系（見(jiàn)圖1）。

2.1 Tfh細(xì)胞與Tfr細(xì)胞 Tfr細(xì)胞是一類新發(fā)現(xiàn)的專職調(diào)節(jié)GC的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞亞群，它同時(shí)高表達(dá)CXCR5、轉(zhuǎn)錄因子 Foxp3及 Bcl-6，具有 nTreg細(xì)胞及Tfh細(xì)胞的雙重特性，已在小鼠脾臟、淋巴結(jié)以及人類扁桃體的淋巴濾泡和GC檢測(cè)到Tfr細(xì)胞的存在。研究已證實(shí)，Tfr細(xì)胞起源于外周nTreg，在機(jī)體的免疫系統(tǒng)中，有一部分CXCR5－Foxp3+nTreg細(xì)胞表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子Bcl-6，啟動(dòng)了Bcl-6-CXCR5軸的反應(yīng)，使其在獲得CXCR5表型的過(guò)程中逐漸分化為T(mén)fr細(xì)胞，在CXCL-13的趨化作用下被募集至淋巴濾泡，抑制GC中Tfh細(xì)胞的增殖、B細(xì)胞的分化、抗體親和力的成熟以及漿細(xì)胞的形成，具有重要的免疫抑制功能［27-29］。Tfr細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)使人們對(duì)T細(xì)胞與B細(xì)胞的相互作用機(jī)制有了進(jìn)一步的了解，并為自身免疫性疾病的治療及免疫耐受的維持提供了新思路［30，31］。

2.2 Tfh細(xì)胞與CD8+Treg細(xì)胞 以往人們對(duì)Treg細(xì)胞的研究主要針對(duì)CD4+Treg細(xì)胞，對(duì)CD8+Treg細(xì)胞的研究卻很少。Kim等在小鼠的脾臟及淋巴結(jié)中發(fā)現(xiàn)一群CD8+Treg細(xì)胞，它可以抑制GC中Qa-1+Tfh細(xì)胞。與傳統(tǒng)的CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞不同，該群 CD8+Treg細(xì)胞高表達(dá) CD44、ICOSL、CXCR5，因此可以遷移至GC并對(duì)Qa-1+Tfh細(xì)胞發(fā)揮抑制作用。GC中 CD44+ICOSL+CXCR5+CD8+Treg細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)使人們對(duì)Tfh細(xì)胞與其他細(xì)胞的關(guān)系有了新的認(rèn)識(shí)，為免疫性疾病的治療提供了可能的新方法［32-34］。

圖1 GC中各T細(xì)胞亞群對(duì)B細(xì)胞的作用及各亞群間的相互關(guān)系Fig.1 T cell subsets effect on B cell and their interrelationship in GC

2.3 Tfh細(xì)胞與 NKTfh細(xì)胞 自然殺傷 T細(xì)胞（Natural killer T cells，NKT細(xì)胞）是一類表面既表達(dá)T細(xì)胞受體又表達(dá)NK細(xì)胞受體的天然免疫細(xì)胞，能識(shí)別CD1d提呈的脂類抗原，輔助B細(xì)胞活化。有研究者在GC中發(fā)現(xiàn)了一群PD-1hiCXCR5+NKTfh細(xì)胞，這群細(xì)胞能與識(shí)別相同抗原的B細(xì)胞相互作用，促進(jìn)早期GC形成、B細(xì)胞親和力成熟及IgG生成。雖然NKTfh細(xì)胞與Tfh細(xì)胞在表型上相似，都表達(dá)PD-1、CXCR5，且分化過(guò)程都依賴轉(zhuǎn)錄因子Bcl-6等。但是，NKTfh細(xì)胞與Tfh細(xì)胞功能有所不同，前者對(duì)B細(xì)胞的輔助不影響記憶B細(xì)胞的形成，在針對(duì)病原體的快速反應(yīng)及早期抗感染過(guò)程可能發(fā)揮重要作用［35-39］。

3 外周血中CXCR5+CD4+T細(xì)胞的相關(guān)研究

健康人外周血中可以檢測(cè)到CXCR5+CD4+T細(xì)胞［40］，那么這種細(xì)胞與Tfh細(xì)胞有什么關(guān)系呢?Mortia等證實(shí)，健康人外周血CXCR5+CD4+T細(xì)胞具有與 Tfh細(xì)胞相似的功能，但此細(xì)胞高表達(dá)CD62L和趨化因子CCR7，而低表達(dá)Tfh細(xì)胞活性分子ICOS及CD69，說(shuō)明此種細(xì)胞處于“靜息狀態(tài)”，可以認(rèn)為是Tfh細(xì)胞在外周血中的記憶部分［41］。研究表明，與健康對(duì)照組相比，系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、自身免疫性甲狀腺疾病、重癥肌無(wú)力、慢性病毒性肝炎、多發(fā)性硬化等患者外周血中CXCR5+CD4+T細(xì)胞的數(shù)量及功能異常，說(shuō)明CXCR5+CD4+T細(xì)胞參與了這些疾病的發(fā)生［42-48］。

Mortia等還證實(shí)，人外周血中CXCR5+CD4+T細(xì)胞包含三個(gè)亞型（CXCR3+CCR6－Th1樣、CXCR3－CCR6－Th2樣、CXCR3－CCR6+Th17 樣），但只有CXCR3－CCR6－Th2樣、CXCR3－CCR6+Th17樣兩個(gè)亞型可以有效輔助B細(xì)胞產(chǎn)生抗體，而CXCR3+CCR6－Th1樣亞型不能輔助B細(xì)胞產(chǎn)生抗體。與健康對(duì)照組相比，兒童皮肌炎患者外周血中CXCR5+CD4+T細(xì)胞/CD4+T細(xì)胞無(wú)變化，Th1樣細(xì)胞/CXCR5+CD4+T細(xì)胞下降，Th2樣細(xì)胞/CXCR5+CD4+T細(xì)胞及Th17樣細(xì)胞/CXCR5+CD4+T細(xì)胞上升，且CXCR5+CD4+T細(xì)胞/CD4+T細(xì)胞與漿母細(xì)胞數(shù)無(wú)相關(guān)性，（Th2樣+Th17樣）/Th1樣細(xì)胞與漿母細(xì)胞數(shù)有相關(guān)性［41］;而在干燥綜合征患者外周血中Th1樣細(xì)胞/CD4+T細(xì)胞及Th2樣細(xì)胞/CD4+T細(xì)胞不變，CXCR5+CD4+T細(xì)胞/CD4+T細(xì)胞及Th17樣細(xì)胞/CD4+T細(xì)胞上升，但只有Th17樣細(xì)胞/CD4+T細(xì)胞與抗體水平呈正相關(guān)［49］，說(shuō)明外周血中CXCR5+CD4+T細(xì)胞只有部分亞群參與了某些疾病的發(fā)生，從而為這些疾病的治療提供了新思路。

4 Tfh細(xì)胞與疾病

Tfh細(xì)胞在輔助B細(xì)胞產(chǎn)生抗體過(guò)程中起了關(guān)鍵性作用，許多研究均證實(shí)Tfh細(xì)胞數(shù)量及功能紊亂與多種疾病的發(fā)生有關(guān)。

4.1 Tfh細(xì)胞與自身免疫性疾病 多種小鼠模型均表明Tfh細(xì)胞數(shù)量增加及功能增強(qiáng)參與了自身免疫性疾病的發(fā)生。在獲得性系統(tǒng)性紅斑狼瘡小鼠模型中，由于Tfh細(xì)胞分化的負(fù)性調(diào)節(jié)蛋白——Roquin蛋白突變?nèi)笔?，?dǎo)致Tfh細(xì)胞數(shù)量增高，最終導(dǎo)致系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)生［50］。在6-磷酸葡萄糖異構(gòu)酶誘導(dǎo)的小鼠關(guān)節(jié)炎模型中Tfh細(xì)胞的數(shù)量也明顯增加，而當(dāng)阻斷ICOS/ICOSL相互作用后Tfh細(xì)胞數(shù)量減少，關(guān)節(jié)炎的嚴(yán)重程度減輕［51］。另外，Aoki等［52］用 NTx－PD-1－/－小鼠建立自身免疫性肝炎（Autoimmunological hepatitis，AIH）模型時(shí)觀察到小鼠脾臟GC增大，其內(nèi)有大量表達(dá)ICOS、IL-21、Bcl-6等的CD4+T細(xì)胞浸潤(rùn)，后者大量分泌的IL-21可促使CD8+T細(xì)胞活化增殖，從而導(dǎo)致AIH的發(fā)生。當(dāng)ICOS或IL-21被阻斷后，小鼠Tfh細(xì)胞形成受阻且不能誘導(dǎo)AIH的發(fā)生。

4.2 Tfh細(xì)胞與免疫缺陷性疾病 如前所述，Tfh細(xì)胞數(shù)量增加及功能增強(qiáng)可以導(dǎo)致自身免疫性疾病的發(fā)生。相反，Tfh細(xì)胞數(shù)量減少及功能抑制與免疫缺陷性疾病的發(fā)生密切相關(guān)。有研究表明，當(dāng)人ICOS基因缺陷時(shí)，GC形成障礙，并導(dǎo)致常見(jiàn)變異型免疫缺陷?。–ommon variable immunodeficiency，CVID）［53］。另外，X-連鎖淋巴增殖性疾?。╔-linked lymphoproliferative disease，XLP）患者體內(nèi) Tfh細(xì)胞存在功能缺陷，ICOS表達(dá)下調(diào)，不能有效輔助B細(xì)胞，從而導(dǎo)致低丙種球蛋白血癥及反復(fù)感染。Coraglia等還從XLP患者體內(nèi)分離出Tfh細(xì)胞，并且證實(shí)Tfh細(xì)胞存在功能異常［54］。

4.3 Tfh細(xì)胞與感染性疾病 以往認(rèn)為，Th1細(xì)胞主要分泌IL-2、IFN-γ等細(xì)胞因子，通過(guò)活化巨噬細(xì)胞來(lái)清除細(xì)胞內(nèi)的病原體;Th2細(xì)胞主要分泌IL-4、IL-5等細(xì)胞因子，在對(duì)寄生蟲(chóng)的清除方面起重要作用并參與變態(tài)反應(yīng)。在淋巴細(xì)胞性脈絡(luò)叢腦膜炎病毒（Lymphocytic choriomeningitis virus，LCMV）感染急性期，CD4+T細(xì)胞產(chǎn)生大量Th1型細(xì)胞因子，從而有利于病毒的控制和清除;但在感染慢性期，Bcl-6表達(dá)上調(diào)，誘導(dǎo)Th1細(xì)胞向Tfh細(xì)胞轉(zhuǎn)化，最終表現(xiàn)為病毒的持續(xù)復(fù)制［55，56］。有研究發(fā)現(xiàn)，小鼠被蠕蟲(chóng)感染后Th2細(xì)胞能向Tfh細(xì)胞轉(zhuǎn)化，說(shuō)明Tfh細(xì)胞可能參與了蠕蟲(chóng)感染后的快速免疫反應(yīng)［57］。有研究表明，SIV感染獼猴模型GC中Tfh細(xì)胞和B細(xì)胞的數(shù)量均增加且增加的程度與外周血中SIV抗體水平相關(guān)，提示Tfh細(xì)胞可能參與了感染性疾病的發(fā)生［58］。

5 結(jié)語(yǔ)

Tfh細(xì)胞作為一種新的CD4+T細(xì)胞亞群，與多種免疫細(xì)胞及疾病的發(fā)生密切相關(guān)，從而為這些疾病的診斷及治療提供了新思路。然而仍有許多問(wèn)題亟待解決，例如Tfh細(xì)胞特征性的轉(zhuǎn)錄因子是什么?人外周血中CXCR5+CD4+T細(xì)胞來(lái)源于哪里?人外周血中CXCR5+CD4+T細(xì)胞是否還存在其他亞群（Foxp3+Treg樣等）?如何通過(guò)調(diào)控Tfh細(xì)胞的數(shù)量及功能來(lái)治療人類疾病?隨著對(duì)Tfh細(xì)胞研究的不斷深入，相信以上問(wèn)題終將被解決并為人類疾病的診斷及治療帶來(lái)福音!

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［收稿2013-06-25 修回2013-07-23］

（編輯 許四平）

R392.12

A

1000-484X（2014）05-0700-05

10.3969/j.issn.1000-484X.2014.05.030

①本文受?chē)?guó)家自然科學(xué)基金（No.81271325）資助。

趙 敏（1987年－），女，主要從事重癥肌無(wú)力研究。

及指導(dǎo)教師:李 靜（1970年－），女，醫(yī)學(xué)博士，副主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，主要從事神經(jīng)免疫學(xué)研究，E-mail:jing_neurology@hotmail.com。