鄧衛(wèi)平，陳 松，馬 娟

早期胰腺癌患者常無(wú)明顯癥狀，確診較難，治療效果及預(yù)后較差。自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis，AIP)是特殊類型的慢性胰腺炎，過(guò)去常因其臨床表現(xiàn)和影像學(xué)表現(xiàn)與胰腺癌相似而易誤診，患者需行不必要的手術(shù)治療。近年來(lái)隨著臨床醫(yī)生對(duì)AIP的認(rèn)識(shí)增加，AIP誤診為胰腺癌的現(xiàn)象有所減少，但仍有部分彌漫型胰腺癌誤診為AIP而治療效果不佳。本文報(bào)道我院收治的1例誤診為AIP的胰腺癌患者，并進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，以期加深臨床醫(yī)生對(duì)胰腺癌的認(rèn)識(shí)。

1 病例簡(jiǎn)介

患者，男，65歲，因“上腹痛5個(gè)月余”于2012-08-28入住我院?；颊哂?個(gè)月前無(wú)明顯誘因開(kāi)始出現(xiàn)上腹痛，為持續(xù)性隱痛，夜間明顯，無(wú)向他處放射，與體位改變無(wú)關(guān)，無(wú)發(fā)熱，無(wú)反酸、噯氣，無(wú)惡心、嘔吐，無(wú)腹脹、腹瀉，無(wú)尿頻、尿急、尿痛。在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行上腹部CT增強(qiáng)掃描提示胰頸及體尾部腫脹，密度減低，包膜增厚并輕中度持續(xù)強(qiáng)化，考慮AIP、胰腺?gòu)浡湍[瘤。給予對(duì)癥治療后癥狀無(wú)改善，故來(lái)我院就診。入院查體：體溫36.5 ℃，心率88次/min，呼吸20次/min，血壓114/75 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)；意識(shí)清，對(duì)答切題；全身皮膚及鞏膜輕度黃染，全身淺表淋巴結(jié)未捫及腫大；心肺聽(tīng)診(-)；腹平軟。實(shí)驗(yàn)室檢查：血尿淀粉酶無(wú)升高；自身免疫指標(biāo)無(wú)異常；糖類抗原19-9(CA19-9)51 U/ml(電化學(xué)發(fā)光法，參考值0～27 U/ml)；上腹部MRI示胰腺增大，胰頭信號(hào)大致正常，胰體尾部信號(hào)異常，T2信號(hào)稍高，T1等信號(hào)，增強(qiáng)后胰頭實(shí)質(zhì)強(qiáng)化均勻，胰體尾部強(qiáng)化幅度明顯減弱，呈輕度持續(xù)緩慢強(qiáng)化，呈明顯低信號(hào)，病變區(qū)域胰腺周圍見(jiàn)包膜樣明顯強(qiáng)化，局部胰腺呈臘腸樣改變，胰尾部見(jiàn)小串珠狀擴(kuò)張胰管，余區(qū)域胰管未見(jiàn)擴(kuò)張(見(jiàn)圖1)。磁共振胰膽管造影(MRCP)示肝內(nèi)外膽管走行、分布未見(jiàn)明顯異常，肝內(nèi)外膽管未見(jiàn)明顯擴(kuò)張及狹窄；胰尾部分支胰管見(jiàn)小串珠狀稍擴(kuò)張，余胰管未見(jiàn)擴(kuò)張。影像學(xué)診斷：胰腺改變，炎癥性病變可能性大，AIP可能性大；腸系膜上靜脈近心端及脾靜脈閉塞可能；胰尾部胰管輕微擴(kuò)張，請(qǐng)結(jié)合臨床，建議密切隨訪。胃鏡檢查示慢性淺表性胃炎，十二指腸球部息肉。結(jié)腸鏡檢查示結(jié)腸多發(fā)息肉。超聲胃鏡檢查示胰頭、胰體回聲增粗，呈混合回聲改變，內(nèi)可見(jiàn)高回聲斑點(diǎn)，胰頭厚約2.6 cm，胰管未見(jiàn)擴(kuò)張，直徑約2.0 mm；胰尾回聲增粗，胰管呈串珠狀擴(kuò)張，直徑約3 mm；膽總管未見(jiàn)擴(kuò)張，直徑約5 mm；胰腺周圍及賁門(mén)部腹主動(dòng)脈旁未見(jiàn)腫大淋巴結(jié)(見(jiàn)圖2)?？紤]胰腺改變，慢性胰腺炎可能。為進(jìn)一步明確診斷，建議患者行胰腺穿刺，患者及其家人考慮到穿刺風(fēng)險(xiǎn)，表示暫不考慮行胰腺穿刺。遂擬診AIP，除抑酸護(hù)胃、補(bǔ)充胰酶、止痛等對(duì)癥處理外，加用甲潑尼龍片(美卓樂(lè))30 mg/d?；颊咦≡浩陂g出現(xiàn)頑固性低鈉血癥，完善垂體MRI檢查未見(jiàn)垂體異常，予托伐普坦片(蘇麥卡)口服后血鈉升至正常?；颊咦杂X(jué)腹痛緩解出院，囑其定期復(fù)查。

注：A為T(mén)1信號(hào)，B為T(mén)2信號(hào)；見(jiàn)胰體尾部強(qiáng)化幅度明顯減弱，呈輕度持續(xù)緩慢強(qiáng)化，呈明顯低信號(hào)，病變區(qū)域胰腺周圍見(jiàn)包膜樣明顯強(qiáng)化，局部胰腺呈臘腸樣改變，胰尾部見(jiàn)小串珠狀擴(kuò)張胰管

圖1 上腹部MRI/MRCP檢查結(jié)果

Figure1 MRI/MRCP result of upper abdomen

注：A為胃鏡，示慢性淺表性胃炎，十二指腸球部息肉；B為超聲胃鏡，示胰腺回聲增粗，胰管呈串珠狀擴(kuò)張

圖2 胃鏡和超聲胃鏡檢查結(jié)果

Figure2 Gastric endoscopy and endoscopic ultrasonography results

出院兩周后患者自覺(jué)上腹痛無(wú)緩解，且夜間平臥時(shí)加重，彎腰或側(cè)臥時(shí)減輕，故于2012-10-15再次入住我院。入院后實(shí)驗(yàn)室檢查：CA19-9 144 U/ml，糖化血紅蛋白8.3%，免疫球蛋白G正常，隱血試驗(yàn)陽(yáng)性，空腹血糖和隨機(jī)血糖均升高；復(fù)查上腹部CT示胰腺改變，考慮慢性炎癥性病變可能性大并腸系膜上靜脈近心端及脾靜脈閉塞(見(jiàn)圖3)，請(qǐng)結(jié)合臨床；胰腺周圍淋巴結(jié)增大?？紤]與胰腺病變及激素治療相關(guān)，遂停用激素，給予降糖治療。綜合考慮患者雖再次復(fù)查上腹部CT仍提示慢性胰腺炎，但激素治療效果欠佳，且入院監(jiān)測(cè)空腹血糖及糖化血紅蛋白水平升高，遂停用激素、予抑制胰酶分泌、抑酸護(hù)胃、補(bǔ)充胰酶、降糖等治療，以使胰腺充分休息。患者經(jīng)上述處理后仍持續(xù)腹痛，且有屈膝位疼痛緩解的特點(diǎn)，結(jié)合患者整個(gè)疾病治療經(jīng)過(guò)，考慮診斷尚未明確，不排除惡變可能，故再次與患者及其家人充分溝通，建議盡快行胰腺穿刺活檢?；颊哂?012-10-25下午行經(jīng)皮胰腺穿刺活檢，次日病理回報(bào)：(胰腺)纖維組織中可見(jiàn)腫瘤，瘤細(xì)胞呈柱狀，呈不規(guī)則腺樣浸潤(rùn)性生長(zhǎng)伴間質(zhì)纖維反應(yīng)性增生(見(jiàn)圖4)；病理診斷：(胰腺)腺癌，中分化。至此患者胰腺癌診斷明確，將疾病進(jìn)展及預(yù)后告知家人，其與患者溝通后決定暫不考慮手術(shù)或化療，辦理出院，回當(dāng)?shù)匦斜Ｊ刂委煛?/p>

2 討論

2.1 臨床表現(xiàn) 胰腺癌是臨床上常見(jiàn)的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，近年來(lái)其發(fā)病率呈現(xiàn)出明顯上升的趨勢(shì)。我國(guó)胰腺癌年發(fā)病率約為511/10萬(wàn)，每年新增病例為5萬(wàn)～6萬(wàn)，胰腺癌已成為導(dǎo)致我國(guó)人口死亡的十大惡性腫瘤之一[1]。胰腺癌早期可無(wú)明顯癥狀，出現(xiàn)黃疸或腹痛時(shí)已發(fā)展至中晚期，治療效果欠佳，患者預(yù)后差，死亡率高。因此，凡中老年人出現(xiàn)進(jìn)行性膽汁淤積性黃疸、原因不明的頑固性上腹痛或腰背痛、不能解釋的進(jìn)行性體質(zhì)量減輕、近期出現(xiàn)的脂肪瀉、糖尿病或糖尿病突然加重者需要考慮本病。

2.2 發(fā)病機(jī)制 胰腺癌是胰腺惡性腫瘤，常發(fā)生于50歲以上人群，長(zhǎng)期吸煙、飲酒、有“三高”飲食習(xí)慣是可能的高危因素，慢性胰腺炎是可能病因之一。研究表明，吸煙、大量飲酒(每周攝入乙醇量>750 g)、有糖尿病病史、有膽石癥病史及多次生育(生育胎數(shù)>3胎)是我國(guó)胰腺癌發(fā)病的主要危險(xiǎn)因素[2-3]。目前，關(guān)于胰腺癌分子遺傳學(xué)改變的研究很多，其常見(jiàn)的基因改變主要集中在K-RAS、p16 INK4a、P53，其次為p14ARF、TGF-β、LKB1/STK11、BRCA2、生長(zhǎng)因子家族、Hedgehog和Notch等信號(hào)通路改變，此外，端粒的縮短和功能異常在胰腺癌的發(fā)生、發(fā)展中也發(fā)揮著重要作用。染色體的結(jié)構(gòu)畸變導(dǎo)致的基因組不穩(wěn)定性是腫瘤發(fā)生發(fā)展的前提條件[4]。

2.3 診斷與鑒別診斷 根據(jù)發(fā)生部位，

注：A為CT平掃，B為CT增強(qiáng)掃描，示胰腺改變，胰腺周圍淋巴結(jié)增大

圖3 上腹部CT檢查結(jié)果

Figure3 CT result of upper abdomen

注：A放大倍數(shù)為100倍，B放大倍數(shù)為200倍，(胰腺)纖維組織中可見(jiàn)腫瘤，瘤細(xì)胞呈柱狀，呈不規(guī)則腺樣浸潤(rùn)性生長(zhǎng)伴間質(zhì)纖維反應(yīng)性增生

圖4 胰腺組織病理學(xué)檢查結(jié)果

Figure4 Pancreatic histopathology result

胰腺癌可分為胰頭癌、胰體尾癌和全胰腺癌，后者又稱胰廣泛癌，可由胰頭、胰體、胰尾癌進(jìn)一步發(fā)展而來(lái)，也可在發(fā)病初期即表現(xiàn)為彌漫性。全胰腺癌容易與慢性胰腺炎尤其是AIP混淆。AIP是免疫機(jī)制介導(dǎo)的特殊類型的慢性胰腺炎，在影像學(xué)上可分為彌漫型和局灶型，常表現(xiàn)為彌漫性或局限性的胰腺增大和胰管狹窄，全胰腺?gòu)浡虯IP具有明顯的形態(tài)特征，多呈臘腸樣改變，局灶型AIP常以占位性病變?yōu)樘攸c(diǎn)，易與胰腺癌混淆。根據(jù)AIP的亞洲診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，影像學(xué)改變?yōu)楸貍錀l件，對(duì)于影像學(xué)難以區(qū)分的病例，需要結(jié)合血清IgG4水平升高、病變胰腺組織淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn)伴纖維化、對(duì)激素治療有效等特征進(jìn)行鑒別診斷。臨床工作中常發(fā)生全胰腺癌誤診為慢性胰腺炎的現(xiàn)象，而局灶型AIP也容易誤診為胰腺癌。當(dāng)兩者臨床表現(xiàn)、B超和CT檢查相似而難以鑒別時(shí)，就需要行經(jīng)CT、B超引導(dǎo)或超聲胃鏡下胰腺細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查甚至外科手術(shù)以明確診斷?，F(xiàn)將CA19-9、IgG4、影像學(xué)檢查等實(shí)驗(yàn)室檢查方法的臨床價(jià)值分述如下。

2.3.1 CA19-9 腫瘤標(biāo)志物CA19-9是診斷胰腺癌最常用的指標(biāo)，其水平越高對(duì)胰腺癌的診斷越有意義。CA19-9為71 U/ml時(shí)診斷惡性腫瘤的敏感度為82.1%，特異度為85.9%[6]，CA19-9高于300 U/ml時(shí)則有100%幾率診斷出惡性腫瘤[7]。目前的研究表明，單一腫瘤標(biāo)志物不能作為胰腺癌的早期診斷標(biāo)準(zhǔn)，其僅起提示及輔助診斷作用，聯(lián)合檢測(cè)可能會(huì)提高胰腺癌早期診斷的敏感度和特異度。本例患者血清CA19-9水平呈進(jìn)行性升高，對(duì)胰腺癌的診斷有一定的提示意義。

2.3.2 IgG4 血清IgG4水平升高有助于診斷IgG4相關(guān)性疾病，如AIP(尤其是Ⅰ型AIP)等。Tabata等[8]研究認(rèn)為77%的AIP患者血清IgG4水平高于135 mg/dl，僅有4.4%的胰腺癌患者血清IgG4水平高于135 mg/dl。Ghazale等[9]研究認(rèn)為10%的胰腺癌患者伴有IgG4水平升高，而53%的AIP患者血清IgG4水平高于280 mg/dl，只有1%的胰腺癌患者血清IgG4水平高于280 mg/dl。AIP并不總是伴隨高水平IgG4，胰腺癌也會(huì)伴有高水平IgG4[8-10]；而部分AIP可能會(huì)進(jìn)展為胰腺癌[11-12]，有時(shí)胰腺癌和AIP會(huì)同時(shí)出現(xiàn)[13]。盡管胰腺癌患者也伴有血清IgG4水平升高，但其升高幅度較AIP患者低。目前尚無(wú)統(tǒng)一、精確的IgG4閾值用于診斷AIP，單一IgG4水平升高并不能排除胰腺癌。因此，臨床如遇到此類不典型患者，血清IgG4水平升高的診斷價(jià)值欠佳，需要密切隨訪。

2.3.3 影像學(xué)檢查 CT/MRI等影像學(xué)檢查仍是目前診斷胰腺疾病的常用方法，Hardacre等[14]研究發(fā)現(xiàn)AIP患者與胰腺癌患者有著極其相似的術(shù)前表現(xiàn)，可以通過(guò)胰腺CT掃描來(lái)區(qū)分，但胰腺CT掃描在一定程度上受操作者技術(shù)熟練程度、儀器敏感性等因素影響，而臨床醫(yī)生診斷思路狹窄、片面，缺乏綜合判斷能力，不進(jìn)行全面分析，常憑一次陰性檢查結(jié)果而滿足于一些并存病的診斷，這也是造成胰腺癌誤診、漏診的重要原因。

與其他胰腺腫瘤性疾病不同，免疫抑制劑治療AIP是有效的，盡管長(zhǎng)期維持治療還有待商榷，但短期(2～4周)激素治療能夠有效緩解AIP患者臨床癥狀[15-17]。鑒別AIP與胰腺癌時(shí)，可先給予2周激素試驗(yàn)性治療，無(wú)效者最終常證實(shí)是胰腺癌。Moon等[18]對(duì)22例難以鑒別的疑似AIP患者給予2周糖皮質(zhì)激素試驗(yàn)性治療，結(jié)果顯示15例治療有效，有效率為68.18%，其余7例治療無(wú)效，后經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)均為胰腺癌。

病理診斷才是診斷胰腺癌的金標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于診斷存在疑問(wèn)的患者，特別是需要鑒別良惡性病變時(shí)，應(yīng)盡可能早地行病理組織學(xué)檢查，以免漏診惡性病變，耽誤治療。臨床可借助超聲胃鏡或經(jīng)皮行胰腺組織穿刺活檢，超聲胃鏡下胰腺細(xì)針穿刺活檢具有重要應(yīng)用價(jià)值，且采用微創(chuàng)技術(shù)，風(fēng)險(xiǎn)小[19-21]。

2.4 治療及預(yù)后 胰腺癌的治療方法有多種，如手術(shù)切除、放化療、中藥治療、基因治療、免疫治療等。與其他常見(jiàn)的惡性腫瘤，如乳腺癌、甲狀腺癌、結(jié)直腸癌相比，胰腺癌的治療效果欠佳。但隨著醫(yī)療水平的提高、外科手術(shù)的進(jìn)步以及新藥物的出現(xiàn)，胰腺癌總的治療效果已經(jīng)有了明顯的提高，在一些大的胰腺醫(yī)療中心，接受根治性手術(shù)患者的5年生存率已超過(guò)20%。多數(shù)AIP患者采用糖皮質(zhì)激素治療有效，預(yù)后良好。

2.5 總結(jié) 在未充分認(rèn)識(shí)AIP以前，AIP常被誤診為胰腺癌而行手術(shù)治療，而過(guò)于依賴影像學(xué)檢查，擔(dān)心患者接受不必要的治療或造成過(guò)度醫(yī)療，或患者治療依從性差等常使一部分胰腺癌患者不能及時(shí)確診。胰腺癌臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變，首發(fā)癥狀缺乏特異性，容易誤診為其他消化系統(tǒng)疾病，尤其是慢性胰腺炎。胰腺癌的診斷不是任何一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢查能獨(dú)立、準(zhǔn)確并及時(shí)地做出判斷的，腫瘤標(biāo)志物、B超、CT或MRI檢查各具優(yōu)勢(shì)，因此，對(duì)于高度懷疑胰腺癌的患者，如以上檢查仍無(wú)法明確診斷，則有必要進(jìn)行胰腺穿刺活檢。本例患者以輕中度腹痛為主要臨床表現(xiàn)，無(wú)腫瘤家族史，CT和MRI檢查示AIP可能性大，超聲胃鏡也提示慢性胰腺炎，查血清CA19-9水平輕度升高，獲得病理診斷前高度懷疑AIP；后經(jīng)試驗(yàn)性糖皮質(zhì)激素治療效果欠佳，患者仍有腹痛，最后行經(jīng)皮胰腺穿刺活檢才明確胰腺癌的診斷。

1 Shi J，Wu C.Meta analyses of risk factors for pancreatic cancer in China[J].Pancreatic Cancer Study，2004，4(3)：154-158.

2 Jemal A，Murray T，Samuels A，et al.Cancer statistics，2003 [J].CA Cancer J Clin，2003，53(1)：5-26.

3 Gong X，Qin XL.Evolve of pancreatic cancer′smedicine cure[J].Chinese Clinical Oncology，2007，12(1)：68-74.

4 Hezel AF，Kimmelman AC，Stanger BZ，et al.Genetics and biology of pancreatic ductal adenocarcinoma[J].Genes & Dev，2006，20(10)：1218-1249.

5 Otsuki M，Chung JB，Okazaki K，et al.Asian diagnostic criteria for autoimmune pancreatitis：consensus of the Japan-Korea Symposium on Autoimmune Pancreatitis[J].J Gastroenterol，2008，43(6)：403-408.

6 Morris-Stiff G，Teli M，Jardine N，et al.CA19-9 antigen levels can distinguish between benign and malignant pancreaticobiliary disease[J].Hepatobiliary Pancreat Dis Int，2009，8(6)：620-626.

7 Bedi MM，Gandhi MD，Jacob G，et al.CA19-9 to differentiate benign and malignant masses in chronic pancreatitis：is there any beneft？[J].Indian J Gastroenterol，2009，28(1)：24-27.

8 Tabata T，Kamisawa T，Takuma K，et al.Serum IgG4 concentrations and IgG4-related sclerosing disease[J].Clin Chim Acta，2009，408(1/2)：25-28.

9 Ghazale A，Chari ST，Smyrk TC，et al.Value of serum IgG4 in the diagnosis of autoimmune pancreatitis and in distinguishing it from pancreatic cancer[J].Am J Gastroenterol，2007，102(8)：1646-1653.

10 Morselli-Labate AM，Pezzilli R.Usefulness of serum IgG4 in the diagnosis and follow up of autoimmune pancreatitis：a systematic literature review and meta-analysis[J].J Gastroenterol Hepatol，2009，24(1)：15-36.

11 Uchida K，Yazumi S，Nishio A，et al.Long-term outcome of autoimmune pancreatitis[J].J Gastroenterol，2009，44(7)：726-732.

12 Ghazale A，Chari S.Is autoimmune pancreatitis a risk factor for pancreatic cancer？[J].Pancreas，2007，35(4)：376.

13 Pezzilli R，Vecchiarelli S，Di Marco MC，et al.Pancreatic ductal adenocarcinoma associated with autoimmune pancreatitis[J].Case Rep Gastroenterol，2011，5(2)：378-385.

14 Hardacre JM，Iacobuzio-Donahue CA，Sohn TA，et al.Results of pancreaticoduodenectomy for lymphoplasmacytic sclerosing pancreatitis[J].Ann Surg，2003，237(6)：853-858.

15 Pezzilli R，Cariani G，Santini D，et al.Therapeutic management and clinical outcome of autoimmune pancreatitis[J].Scand J Gastroenterol，2011，46(9)：1029-1038.

16 Kalaitzakis E，Webster GJ.Review article：autoimmune pancreatitis-management of an emerging disease[J].Aliment Pharmacol Ther，2011，33(3)：291-303.

17 Braganza JM，Lee SH，McCloy RF，et al.Chronic pancreatitis[J].Lancet，2011，377(9772)：1184-1197.

18 Moon SH，Kim MH，Park DH，et al.Is a 2- week steroid trial after initialnegative investigation for malignancy useful in differentiating autoimmune pancreatitis from pancreatic cancer？A prospective outcome study[J].Gut，2008，5(12)：1704-1712.

19 Sugumar A，Chari ST.Distinguishing pancreatic cancer from autoimmune pancreatitis：a comparison of two strategies[J].Clin Gastroenterol Hepatol，2009，7(11)：S59-S62.

20 Lachter J，Cooperman JJ，Shiller M，et al.The impact of endoscopic ultrasonography on the management of suspected pancreatic cancer——a comprehensive longitudinal continuous evaluation[J].Pancreas，2007，35(2)：130-134.

21 Takuma K，Kamisawa T，Gopalakrishna R，et al.Strategy to differentiate autoimmune pancreatitis from pancreas cancer[J].World J Gastroenterol，2012，18(10)：1015-1020.