柳 茵，丁紹祥

（1．青海大學(xué)附屬醫(yī)院心內(nèi)科，青海 西寧810001；2．青海省康樂醫(yī)院，青海 西寧810016）

心房顫動(dòng)是最常見的陣發(fā)性或持續(xù)性心律失常，由于房顫時(shí)部分血液在心房停留時(shí)間過長(zhǎng)而易激活凝血系統(tǒng)形成血栓，進(jìn)而誘發(fā)栓塞風(fēng)險(xiǎn)；心房喪失泵血功能，減少心室充盈，不利于機(jī)體循環(huán)代謝；同時(shí)當(dāng)其誘發(fā)心室率加快時(shí)，不但干擾心室泵血功能，也不利于心臟自身代謝，從而加重心肌損傷。因此，對(duì)其發(fā)病機(jī)制的理解對(duì)指導(dǎo)臨床治療具有重要意義。本文就心房解剖、心房肌細(xì)胞電生理、心律失常發(fā)生機(jī)制及心房顫動(dòng)發(fā)生機(jī)制等研究進(jìn)展做一述評(píng)。

1 心房肌細(xì)胞電生理

心房肌細(xì)胞膜上的電流主要包括鈉離子流（INa）、瞬時(shí)外向鉀離子流（ITo）、延遲整流鉀離子流（IK）、鈣離子流（ICa）和內(nèi)向整流鉀離子流（IKir）。INa分為快鈉和慢鈉，編碼基因?yàn)镾CN5A。前者形成動(dòng)作電位0期，以失活門為基礎(chǔ)；后者是平臺(tái)期離子流，以通道口為基礎(chǔ)。ITo為瞬時(shí)外向電流，包括ITo．f和ITo．s，前者編碼基因?yàn)镵CND2／3，介導(dǎo)K＋快速外流；后者編碼基因?yàn)镵CNA4／7，在連續(xù)激動(dòng)時(shí)，處于失活狀態(tài)，使動(dòng)作電位時(shí)程延長(zhǎng)。IK包括緩慢延遲整流鉀電流（IKs）、快速延遲整流鉀電流（IKr）和超速延遲整流鉀電流（IKur）。IKs是最早研究得到的IK，其離子通道由α和β兩個(gè)亞單位組成，分別來自KCNQ1和KCNE1基因。它在正常時(shí)幾乎不起作用，但在快速心率時(shí)，由于動(dòng)作電位之間IKs激活不完全而出現(xiàn)累積效應(yīng)，進(jìn)而產(chǎn)生較大的外向電流，其變異易致心律失常［1］。在其他復(fù)極電流異常降低時(shí)，其電流效應(yīng)明顯，故稱為復(fù)極儲(chǔ)備。IKr是心肌復(fù)極的主要電流，編碼基因?yàn)镵CNH2。IKur的發(fā)現(xiàn)較晚，主要來自KCNA5基因編碼，分布在心房肌，開放時(shí)間約50ms，使平臺(tái)期縮短。ICa在心肌細(xì)胞上為ICa－L，基因名為CACNA，是平臺(tái)期主要內(nèi)向離子流。IKir在心肌細(xì)胞中主要包括IK1、IK（Ach）和IK（ATP）三種，IK1是心肌細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)最早的鉀離子流，包括 Kir2．1／2．2及2．3三種鉀通道，編碼基因分別為KCNJ2、KCNJ12和KCNJ4。在生理?xiàng)l件下，其電流強(qiáng)度只與電壓有關(guān)而與時(shí)間無關(guān)，但在細(xì)胞內(nèi)電壓過低時(shí)呈時(shí)間依賴性。其發(fā)生整流可能與細(xì)胞內(nèi)陽離子濃度增高抑制鉀離子外流有關(guān)，是靜息電位主要離子流；IK（Ach）包括 Kir3．1／3．4離子通道，編碼基因?yàn)镵CNJ3和KCNJ5，除心房肌外，竇房結(jié)和房室結(jié)上也分布豐富。主要由Ach和GTP激活，也可被超極化激活，增加舒張電位致負(fù)性頻率；IK（ATP）鉀通道為Kir6．2，編碼基因?yàn)镵CNJ11，在正常時(shí)作用不明顯，但在心肌細(xì)胞缺血、缺氧時(shí)作用增強(qiáng)［2］。另外，心房肌還存在眾多其他離子通道和離子流，如作為背景電流的雙孔鉀通道（K2P）［3］，與1相復(fù)極有關(guān)的鈣依賴性氯離子流（ICl－Ca），對(duì)動(dòng)作電位早期起輔助作用的非選擇性陽離子流（INSCC），與細(xì)胞內(nèi)Na＋和細(xì)胞外K＋濃度相關(guān)的泵電流（Ipump）及維持細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)的鈉鈣交換電流（INa－Ca）等。各離子通道和離子流均在特定機(jī)能狀態(tài)下執(zhí)行特定功能，既受神經(jīng)體液調(diào)控，又與機(jī)體內(nèi)環(huán)境及心房肌細(xì)胞功能狀態(tài)密切相關(guān)。

2 心律失常的發(fā)生機(jī)制

心律失常發(fā)生機(jī)制包括傳導(dǎo)和／或起源異常。傳導(dǎo)異常除與束支功能病變及折返形成有關(guān)外，還包括傳導(dǎo)衰減、湮滅、迂曲、中斷、分裂、融合和反折及其相互組合。心肌受損時(shí)，膜穩(wěn)定性下降，細(xì)胞興奮時(shí)除極幅度降低，傳導(dǎo)性下降；細(xì)胞間沖動(dòng)傳播通道縫隙連接發(fā)生改變，于心房肌細(xì)胞其主要構(gòu)成蛋白Cx40發(fā)生側(cè)移或生成下降［4］。由于上述改變并非均一存在，故受損心肌間電傳導(dǎo)可出現(xiàn)前述各種改變。當(dāng)傳導(dǎo)足夠緩慢以至于在激活相鄰細(xì)胞時(shí)，自身也處于或即將處于可興奮狀態(tài)，能被再次激動(dòng)而產(chǎn)生逆向傳導(dǎo)，即為反折［5］。因0期和1期動(dòng)作電位時(shí)程短，故發(fā)生反折可能性小，而2期反折可形成2相折返。與其相對(duì)應(yīng)的是心肌異質(zhì)性增大所致2相折返，其發(fā)生機(jī)制在于絕大多數(shù)心肌細(xì)胞離子通道存在電壓依賴性和時(shí)間限制性，1期末電壓水平?jīng)Q定2期部分離子通道開啟，若1期電壓下降過大，可致2期部分離子通道無法開啟，甚至由1期直接進(jìn)入3期。由于這種平臺(tái)期縮短是不均一的，則微區(qū)域細(xì)胞間可出現(xiàn)2期與3期共存，3期低常期細(xì)胞易被鄰近2期高電位細(xì)胞所激動(dòng)；當(dāng)原先平臺(tái)期細(xì)胞復(fù)極到3期低常期時(shí)，二次激動(dòng)的細(xì)胞可處于平臺(tái)期而反向使之激動(dòng)，反復(fù)進(jìn)行即為2相折返［6］。需要說明的是，由于2期與3期間沒有明確的界限，理論上3相早期也可作為高電位激動(dòng)鄰近細(xì)胞。

起源異常分生理性與病理性。前者本身為可興奮細(xì)胞，只是在其他節(jié)律大于自身節(jié)律時(shí)被抑制，一旦外源性節(jié)律解除能恢復(fù)自身節(jié)律，可理解為心臟節(jié)律儲(chǔ)備；后者與心肌受損或動(dòng)作電位時(shí)程異常及內(nèi)環(huán)境改變有關(guān)，多有細(xì)胞膜穩(wěn)定性降低和離子流紊亂，也有為折返所致。

心律失常中傳導(dǎo)和興奮的異常在一定的條件下是相互的：傳導(dǎo)的異常使心肌興奮不同步，在傳導(dǎo)相對(duì)快慢明顯的區(qū)域易形成折返或微折返［7］，并不存在高頻異位激動(dòng)點(diǎn)；同樣，異位節(jié)律點(diǎn)興奮性增高多為病理性，當(dāng)受損細(xì)胞數(shù)量增多時(shí)，出現(xiàn)傳導(dǎo)功能不一致，從而誘發(fā)心律失常。另外，心肌細(xì)胞損傷易致心肌纖維化增多，出現(xiàn)結(jié)構(gòu)重構(gòu)，隔裂心肌的正常電傳導(dǎo)，誘導(dǎo)心律失常［8］。盡管心肌細(xì)胞不能新生，但其膜上的離子通道卻處于周期性更替，于受損時(shí)，其功能并不發(fā)生改變，但量的表達(dá)卻發(fā)生變化，即為離子通道重構(gòu)，進(jìn)而膜內(nèi)外離子流也發(fā)生改變，出現(xiàn)電重構(gòu)。當(dāng)細(xì)胞陽離子外流減少，動(dòng)作電位時(shí)程延長(zhǎng)，若其延長(zhǎng)有效不應(yīng)期，則激動(dòng)頻率降低，電異質(zhì)性趨同，降低起源異常的心律失常；若延長(zhǎng)低常期，則可加重心律失常，且兩者均影響心肌電傳導(dǎo)。反之，動(dòng)作電位時(shí)程縮短，雖可改善傳導(dǎo)功能，但興奮頻率增高與心肌異質(zhì)性增大，易致心律失常［9］。因心肌細(xì)胞受損并非一致，則離子通道重構(gòu)程度也不一樣，故事實(shí)上，這種重構(gòu)并非改善心律失常，而是進(jìn)一步使之加重。

3 心房顫動(dòng)的發(fā)病機(jī)制

房顫發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，目前主要有“多子波假說”和“局灶機(jī)制假說”。前者于1959年由Moe等人根據(jù)犬迷走神經(jīng)介導(dǎo)房顫模型所提出，認(rèn)為房顫發(fā)生依賴于心房?jī)?nèi)一定數(shù)量（至少3～5個(gè)）折返子波，子波存在時(shí)間和空間上的不確定性，相互碰撞、融合、湮滅、分裂，從而導(dǎo)致子波的數(shù)量和形態(tài)大小不斷發(fā)生變化，在心電圖上表現(xiàn)為房顫波的波形、節(jié)律和頻率的變化；后者于1947年由Scherf等人用烏頭堿誘發(fā)兔房顫模型而提出，認(rèn)為房顫源于心房局灶高頻電激動(dòng)，以肺靜脈與心房交界處等部位為常見局灶起源點(diǎn)。

了解心房結(jié)構(gòu)、心房肌電生理及心律失常發(fā)生機(jī)制，易于理解房顫發(fā)病機(jī)制。首先，心房無明確分化的傳導(dǎo)系統(tǒng)，盡管有學(xué)者認(rèn)為竇房結(jié)至房室結(jié)間有三條結(jié)間束，但目前仍無形態(tài)學(xué)證明，從心房生理功能分析，可能并不存在［10］，故于受損時(shí)易出現(xiàn)傳導(dǎo)異常；其次，心房肌存在較多移行區(qū)，心肌異質(zhì)性明顯，特別是部分區(qū)域有自律細(xì)胞存在，受損時(shí)易誘導(dǎo)異位激動(dòng)；再次，心房存在較多的解剖部位，自身代償能力低，于竇性心律時(shí)能同步依次激動(dòng)，但在異位激動(dòng)時(shí)，易出現(xiàn)傳導(dǎo)阻隔、迂曲，為折返形成提供了條件。另外，心房肌離子通道復(fù)雜，損傷時(shí)易致電重構(gòu)，加重心肌電紊亂。房顫時(shí)，IKur表達(dá)下降，而IK1和IK（ATP）表達(dá)增強(qiáng)［11］，總體趨勢(shì)使陽離子外流增多，同時(shí)，細(xì)胞受損致INa和ICa通道開放不全，陽離子內(nèi)流減少，易于形成快速激動(dòng)。需要說明的是，房顫電重構(gòu)不應(yīng)理解為適應(yīng)性改變，相反，更可能是機(jī)體恢復(fù)生理功能的代償機(jī)制：因IKur主要在2期表達(dá)，其下降延長(zhǎng)有效不應(yīng)期；而IK1和IK（ATP）主要在3相后期表達(dá)，其上調(diào)增加舒張電位，降低心房肌興奮性，改善電傳導(dǎo)，均不利于房顫的發(fā)生和維持，只是心房受損或心肌電紊亂超越機(jī)體代償功能致心房心肌電失代償。同樣，“房顫促房顫”也只是心肌電失代償加重的表現(xiàn)。因此，房顫一般起源于心臟異質(zhì)性最為明顯或除復(fù)極非同步區(qū)域，包括肌袖細(xì)胞、受損心肌、離子通道變異、電重構(gòu)、細(xì)胞外基質(zhì)異常等。年齡增大加重心肌電重構(gòu)和心肌纖維化［12］，而遺傳性房顫存在離子通道變異［13］。房顫的維持與心肌電碎裂在一定程度上呈正相關(guān)，心房肌電生理特征和心房結(jié)構(gòu)在此過程中起重要作用［14］。各區(qū)域心房肌僅在特定時(shí)空上處于相對(duì)同步，存在極大的不確定性，其分裂與融合本質(zhì)上是心肌電相互作用的結(jié)果，細(xì)胞即時(shí)興奮性和傳導(dǎo)性決定心肌電轉(zhuǎn)歸。“多子波假說”可能只是一種理想模式，同步區(qū)域激動(dòng)并非均有折返環(huán)存在，且未突出易損心肌和特定部位在房顫起源中的作用；而“局灶機(jī)制假說”只說明部分房顫起源，未能很好解釋房顫的維持，因持續(xù)性房顫不僅有心房結(jié)構(gòu)重塑［15］，且存在細(xì)胞離子流改變及相互作用致病理性適應(yīng)［16］，降低起源點(diǎn)作用。

4 小結(jié)

心臟的結(jié)構(gòu)和功能是生物漫長(zhǎng)進(jìn)化的結(jié)果，各離子通道的存在不僅是維持自身生理功能需要，也在一定范圍內(nèi)維系其代償儲(chǔ)備以適應(yīng)不同條件下機(jī)體生理機(jī)能。房顫是最嚴(yán)重的房性心律失常，它是心房肌激動(dòng)與被激動(dòng)所形成的紊亂的心肌電總和，由機(jī)體復(fù)雜的生理和病理因素決定［17］。其起源既可來自異位高頻電激動(dòng)，也可由折返形成。它的發(fā)生并沒有固定模式，與心房肌在特定狀態(tài)下的即時(shí)興奮性和傳導(dǎo)性改變相關(guān)，由心房特定結(jié)構(gòu)和心房肌電生理所決定，不僅有易感基因和基因突變的存在，更多的是心房受累的結(jié)果。由于房顫改變了心室節(jié)律，易形成血栓，減低心室充盈，導(dǎo)致相應(yīng)臨床癥狀，故常需治療，而對(duì)其發(fā)病機(jī)制的理解對(duì)指導(dǎo)治療無疑具有重要意義。

［1］ Olesen MS，Bentzen BH，Nielsen JB，et al．Mutations in the potassium channel subunit KCNE1are associated with early－onset familial atrial fibrillation［J］．BMC Med Genet，2012，13：24．

［2］ Bao L，Kefaloyianni E，Lader J，et al．Unique properties of the ATP－sensitive K＋channel in the mouse ventricular cardiac conduction system［J］．Circ Arrhythm Electrophysiol，2011，4（6）：926－935．

［3］ Schmidt C，Wiedmann F，Schweizer PA，et al．Cardiac two－poredomain potassium channels（K2P）：Physiology，pharmacology，and therapeutic potential［J］．Dtsch Med Wochenschr，2012，137（33）：1654－1658．

［4］ Wirka RC，Gore S，Van Wagoner DR，et al．A common connexin－40gene promoter variant affects connexin－40expression in human atria and is associated with atrial fibrillation［J］．Circ Arrhythm Electrophysiol，2011，4（1）：87－93．

［5］ Auerbach DS，Grzda KR，F(xiàn)urspan PB，et al．Structural heterogeneity promotes triggered activity，reflection and arrhythmogenesis in cardiomyocyte monolayers［J］．J Physiol，2011，589（Pt 9）：2363－2381．

［6］ 丁紹祥．J波和2相折返形成離子流機(jī)制研究進(jìn)展［J］．中國(guó)老年學(xué)雜志，2012，32（12）：2676－2678．

［7］ De Lange E，Xie Y，Qu Z．Synchronization of early afterdepolarizations and arrhythmogenesis in heterogeneous cardiac tissue models［J］．Biophys J，2012，103（2）：365－373．

［8］ Pellman J，Lyon RC，Sheikh F．Extracellular matrix remodelingin atrial fibrosis：mechanisms and implications in atrial fibrillation［J］．J Mol Cell Cardiol，2010，48（3）：461－467．

［9］ 丁紹祥．早復(fù)極發(fā)生機(jī)制的研究進(jìn)展［J］．天津醫(yī)藥，2012，40（10）：1081－1084．

［10］ 丁紹祥．結(jié)間束存在的合理性探討［J］．中國(guó)醫(yī)療前沿，2009，4（18）：9－10．

［11］ Terzic A，Alekseev AE，Yamada S，et al．Advances in cardiac ATP－sensitive K＋channelopathies from molecules to populations［J］．Circ Arrhythm Electrophysiol，2011，4（4）：577－585．

［12］ Teh AW，Kalman JM，Lee G，et al．Electroanatomic remodelling of the pulmonary veins associated with age［J］．Europace，2012，14（1）：46－51．

［13］ Chan PJ，Osteen JD，Xiong D，et al．Characterization of KCNQ1 atrial fibrillation mutations reveals distinct dependence on KCNE1［J］．J Gen Physiol，2012，139（2）：135－144．

［14］ Hatem S．Biology of the substrate of atrial fibrillation［J］．Biol Aujourdhui，2012，206（1）：5－9．

［15］ Sharma D，Li G，Xu G，et al．Atrial remodeling in atrial fibrillation and some related microRNAs［J］．Cardiology，2011，120（2）：111－121．

［16］ Voigt N，Li N，Wang Q，et al．Enhanced sarcoplasmic reticulum Ca2＋leak and increased Na＋－Ca2＋exchanger function underlie delayed afterdepolarizations in patients with chronic atrial fibrillation［J］．Circulation，2012，125（17）：2059－2070．

［17］ Trovato GM，Pace P，Cangemi E，et al．Gender，lifestyles，illness perception and stress in stable atrial fibrillation［J］．Clin Ter，2012，163（4）：281－286．