陳浩雄，徐寧達(dá)，彭力平，謝增軍，何斌斌，陳 肖

(1．廣東省深圳市第二(福田)中醫(yī)院，廣東 深圳518034;2．廣東省深圳市中醫(yī)院，廣東 深圳518033)

骨關(guān)節(jié)炎(OA)是在機(jī)械性和生物性因素作用下，關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)以及軟骨下骨正常合成和降解耦聯(lián)失衡，導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨纖維化、潰瘍、缺失，軟骨下骨的硬化和骨質(zhì)象牙化，骨贅形成和軟骨下囊變。膝骨關(guān)節(jié)炎是最常見的關(guān)節(jié)炎形式。本病屬于中醫(yī)“骨痹”、“痹證”范疇，《濟(jì)生方》曰:“風(fēng)寒濕三氣雜至，合而為痹，皆因體虛，腠理空疏，受風(fēng)寒濕氣而痹也。”病機(jī)為本虛(肝腎虧虛)、標(biāo)實(shí)(風(fēng)寒濕痹、瘀血內(nèi)阻)。膝骨關(guān)節(jié)炎病變過程涉及軟骨細(xì)胞凋亡代謝、相關(guān)因子表達(dá)和調(diào)控等方面。近年來，國內(nèi)外學(xué)者從軟骨細(xì)胞的代謝過程和各階段的病理特征及軟骨下骨力學(xué)等方面做了大量研究，中醫(yī)藥學(xué)者也已開展了相關(guān)研究，以探討中藥干預(yù)軟骨細(xì)胞修復(fù)的機(jī)制，為臨床防治骨關(guān)節(jié)炎提供理論依據(jù)。本文就相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展綜述如下。

1 膝關(guān)節(jié)軟骨的構(gòu)造、功能及退變?cè)?/h2>

膝關(guān)節(jié)軟骨主要由軟骨細(xì)胞和軟骨基質(zhì)組成，是一種光滑耐磨、富有彈性及高滲透性的特殊結(jié)締組織，有傳導(dǎo)關(guān)節(jié)負(fù)荷、吸收震蕩和潤滑關(guān)節(jié)等作用。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，軟骨細(xì)胞是關(guān)節(jié)軟骨中唯一的細(xì)胞，其在軟骨形成、代謝及修復(fù)中起著重要的作用。在體外培養(yǎng)的軟骨細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，多種細(xì)胞因子、激素、生物活性分子等對(duì)軟骨細(xì)胞的生物合成有影響。其中白細(xì)胞介素－1(IL－1β)、白細(xì)胞介素－6(IL－6)及NO等在關(guān)節(jié)軟骨破壞中起重要作用。另外供氧不足、血流緩慢、血液黏滯度增高等也影響關(guān)節(jié)軟骨退變。

2 中藥抑制關(guān)節(jié)軟骨的退變及破壞

2.1 影響軟骨修復(fù)的各類細(xì)胞因子 這些因子在關(guān)節(jié)腔內(nèi)直接影響到軟骨的修復(fù)，清除或減少損傷后的細(xì)胞因子水平是中醫(yī)界研究較多的課題。目前研究較多的細(xì)胞因子有IL－1、IL－6、腫瘤壞死因子α(TNF－α)等，它們促進(jìn)關(guān)節(jié)軟骨分解。IL－1是關(guān)節(jié)軟骨破壞中最重要的一種因子，它能促進(jìn)滑膜細(xì)胞的增殖和分化，促進(jìn)滑膜細(xì)胞和軟骨細(xì)胞合成并釋放前列腺素E2(PGE2)及膠原酶，而后者能導(dǎo)致滑膜炎癥反應(yīng)和軟骨基質(zhì)的崩解，促進(jìn)關(guān)節(jié)炎的發(fā)生、發(fā)展。因此抑制細(xì)胞因子特別是IL－1的產(chǎn)生，對(duì)關(guān)節(jié)炎的治療是有益的［1］。劉英杰等［2］探討?yīng)毣罴纳鷾委熛ス顷P(guān)節(jié)炎的機(jī)制，用木瓜蛋白酶注入兔膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)造成骨關(guān)節(jié)炎的病理模型，觀察兔膝骨關(guān)節(jié)炎中IL－1和腫瘤壞死因子表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)獨(dú)活寄生湯能降低骨關(guān)節(jié)炎中IL－1及TNF的表達(dá)水平。袁普衛(wèi)等［3］選取大白兔石膏制動(dòng)膝關(guān)節(jié)造模，治療組喂服中藥蠲痹膠囊，對(duì)照組給予鹽酸氨基葡萄糖膠囊喂服，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定關(guān)節(jié)液中IL－1和IL－6的變化，結(jié)果大劑量中藥組較對(duì)照組能明顯降低IL－1和IL－6水平，大體和鏡檢軟骨糜爛和剝脫的程度較對(duì)照組輕。認(rèn)為蠲痹膠囊可能通過降低兔關(guān)節(jié)液中IL－1和IL－6水平，減輕炎癥因子對(duì)軟骨基質(zhì)的侵害，進(jìn)而防治骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生。

2.2 調(diào)節(jié)性激素水平 膝骨關(guān)節(jié)炎的病理變化主要發(fā)生于滑膜細(xì)胞、軟骨細(xì)胞和骨細(xì)胞，而這些細(xì)胞含有性激素受體。內(nèi)源性性激素缺乏，可能是膝骨關(guān)節(jié)炎的高危因素之一。老年女性骨關(guān)節(jié)炎患者血清雌二醇水平下降。楊裕華等［4］認(rèn)為某些補(bǔ)腎作用的中藥如淫羊藿、巴戟天、肉蓯蓉等，可提高下丘腦－垂體－性腺軸的功能，可上調(diào)性激素水平，從而減緩關(guān)節(jié)軟骨退變，改善膝關(guān)節(jié)功能。

2.3 減輕關(guān)節(jié)滑膜炎癥 膝骨關(guān)節(jié)炎患者或多或少都伴發(fā)著滑膜炎癥，炎癥釋放PGE2和COX－2，能激活破骨細(xì)胞，破壞骨與軟骨，在關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。劉伯齡等［5］將新西蘭大白兔采用Hulth法造模，觀察透骨消痛膠囊對(duì)膝骨關(guān)節(jié)炎局部表達(dá)COX－2影響，結(jié)果顯示透骨消痛膠囊可降低關(guān)節(jié)液中PGE2含量以及滑膜、軟骨中COX－2水平，其中透骨消痛膠囊中劑量組及高劑量組作用更明顯，與對(duì)照組比較有顯著性差異(P＜0．05)。

2.4 骨內(nèi)高壓影響關(guān)節(jié)軟骨的退變 骨內(nèi)高壓是膝骨關(guān)節(jié)炎的重要病理變化，而骨內(nèi)靜脈淤滯是引起骨內(nèi)高壓的主要因素，骨關(guān)節(jié)炎患者出現(xiàn)瘀血證候與血液流變學(xué)指標(biāo)、骨內(nèi)壓增高、氧自由基增多等密切相關(guān)。段戡［6］通過研究表明活血中藥如丹參、川芎、當(dāng)歸等可通過改善血循環(huán)降低骨內(nèi)壓，提高自由基清除劑SOD的活性，從而達(dá)到保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨的目的。王鎖良等［7］通過新西蘭大白兔膝關(guān)節(jié)制動(dòng)方法造模后，用川芎嗪行兔膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射，與地塞米松組對(duì)比，結(jié)果顯示關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射川芎嗪能減輕兔膝骨關(guān)節(jié)炎模型的關(guān)節(jié)軟骨退變程度，并可促進(jìn)軟骨的自身修復(fù)。

2.5 生物活性分子 邵敏［8］采用兔軟骨細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)觀察補(bǔ)腎活血方對(duì)超氧化物歧化酶(SOD)及一氧化氮合酶(NOS)的影響，結(jié)果表明該方可提高SOD活性，阻止自由基的生成，抑制NOS的活性，減少NO的生成，從而阻止NO、自由基對(duì)軟骨細(xì)胞結(jié)構(gòu)的損傷和破壞，從細(xì)胞分子水平研究該方防治軟骨退變的作用機(jī)制。姚嘯生等［9］用大白兔造模，通過觀察加味補(bǔ)腎壯筋湯對(duì)家兔實(shí)驗(yàn)性膝骨關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)軟骨病理學(xué)和血液中SOD活性、LPO含量的影響，發(fā)現(xiàn)淫羊藿、巴戟天、白芍、懷牛膝、川芎、當(dāng)歸等補(bǔ)腎柔肝活血中藥能抑制血清、滑膜及關(guān)節(jié)軟骨中一氧化氮合成酶的表達(dá)，降低NO水平，抑制炎癥反應(yīng)，延緩膝骨關(guān)節(jié)炎的組織學(xué)改變進(jìn)程。劉伯齡等［10］通過觀察透骨消痛膠囊對(duì)膝骨關(guān)節(jié)炎早期NO炎癥途徑干預(yù)的影響，闡明透骨消痛膠囊治療膝骨關(guān)節(jié)炎的作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎柔肝、活血祛風(fēng)類中藥如巴戟天、白芍、川芎、腫節(jié)風(fēng)等可降低關(guān)節(jié)液中NO、NOS含量，透骨消痛顆粒中、高劑量組作用更加明顯，從而達(dá)到控制骨關(guān)節(jié)炎早期炎癥、緩解疼痛、減輕癥狀、保護(hù)軟骨的作用目的。

2.6 抑制基質(zhì)破壞 軟骨細(xì)胞合成的蛋白酶是調(diào)節(jié)關(guān)節(jié)軟骨代謝的關(guān)鍵因素，而基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)起決定性作用，在膝骨關(guān)節(jié)炎患者的關(guān)節(jié)軟骨中MMPs含量和活性增高，則軟骨基質(zhì)的降解增加。周海蓉等［11］通過家兔膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射木瓜蛋白酶建立軟骨損傷模型，用健骨膠囊(含虎杖、骨碎補(bǔ)、土茯苓、獨(dú)活、川牛膝等)治療，觀察發(fā)現(xiàn)該藥能夠減輕軟骨、滑膜組織學(xué)改變，其機(jī)制可能與下調(diào)IL－1β、MMP－1、MMP－3以及TIMP－1的表達(dá)有關(guān)。潘浩等［12］通過觀察補(bǔ)腎壯筋湯對(duì)兔早期實(shí)驗(yàn)性膝骨關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞凋亡及增殖細(xì)胞核抗原表達(dá)的影響，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎柔肝活血中藥能抑制IL－1、MMP－1、MMP－3的產(chǎn)生，具有抗炎、保護(hù)和修復(fù)關(guān)節(jié)軟骨的作用。

3 中藥誘導(dǎo)骨髓間充質(zhì)分化成軟骨細(xì)胞并增殖

創(chuàng)傷和關(guān)節(jié)炎癥導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨退變，而關(guān)節(jié)軟骨缺乏血管和神經(jīng)，主要靠關(guān)節(jié)液吸收營養(yǎng)。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(BMSCs)作為一類具有多向分化潛能的原始細(xì)胞，成為近年來的研究熱點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)在特定的條件下，其能夠誘導(dǎo)分化為軟骨細(xì)胞，回植后不發(fā)生免疫排斥反應(yīng)，外源基因轉(zhuǎn)染率高并能高效穩(wěn)定表達(dá)。誘導(dǎo)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞分化為軟骨細(xì)胞將為關(guān)節(jié)軟骨退變性疾病、創(chuàng)傷性疾病的治療提供新的思路。許多學(xué)者對(duì)中藥及其提取純化物對(duì)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞分化的影響進(jìn)行了探索。牛維［13］采用軟骨細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)觀察補(bǔ)腎活血方對(duì)軟骨細(xì)胞的增殖和細(xì)胞總蛋白合成的影響。結(jié)果表明該方含藥血清可促進(jìn)軟骨細(xì)胞的代謝與軟骨細(xì)胞的增殖以及軟骨細(xì)胞蛋白質(zhì)的合成。郭玉海等［14］運(yùn)用關(guān)節(jié)軟骨體外培養(yǎng)方法，設(shè)立空白對(duì)照與IGF－Ⅰ藥物對(duì)照組，采用MTT比色法觀察不同濃度參麥注射液對(duì)軟骨細(xì)胞增殖情況，發(fā)現(xiàn)參麥注射液對(duì)軟骨細(xì)胞的增殖具有促進(jìn)作用，可不同程度地縮短細(xì)胞倍增時(shí)間。舒謙等［15］取1月齡新西蘭兔關(guān)節(jié)軟骨經(jīng)膠原酶Ⅱ消化，建立軟骨細(xì)胞體外培養(yǎng)體系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)六味地黃丸有效促進(jìn)了體外培養(yǎng)軟骨細(xì)胞的增殖，抑制了軟骨細(xì)胞凋亡。肖魯偉等［16］通過觀察右歸飲含藥血清對(duì)兔MSCs體外培養(yǎng)的增殖及向軟骨細(xì)胞誘導(dǎo)分化的影響，發(fā)現(xiàn)右歸飲可以有效地誘導(dǎo)骨髓基質(zhì)細(xì)胞定向分化為軟骨細(xì)胞。湯治黎等［17］在探討復(fù)方丹參注射液體外誘導(dǎo)大鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)分化為成軟骨細(xì)胞的作用時(shí)，發(fā)現(xiàn)復(fù)方丹參注射液可體外誘導(dǎo)大鼠MSC分化為軟骨細(xì)胞，一些中藥對(duì)軟骨細(xì)胞增殖同樣起著積極作用。邵敏等［18］利用體外軟骨細(xì)胞培養(yǎng)體系，觀察中藥補(bǔ)腎活血方含藥血清對(duì)軟骨細(xì)胞增殖及蛋白質(zhì)合成的影響的實(shí)驗(yàn)中得出結(jié)論:補(bǔ)腎活血中藥含藥血清可促進(jìn)軟骨細(xì)胞的增殖和蛋白合成。胡文興等［19］通過實(shí)驗(yàn)建立軟骨細(xì)胞體外培養(yǎng)體系，復(fù)原膠囊含藥血清干預(yù)，MTT法、流式細(xì)胞儀檢測(cè)技術(shù)以及同位素標(biāo)記法觀察復(fù)元膠囊含藥血清對(duì)體外培養(yǎng)的軟骨細(xì)胞增殖、細(xì)胞周期以及代謝的影響，結(jié)果表明，復(fù)元膠囊含藥血清能促進(jìn)體外培養(yǎng)的正常軟骨細(xì)胞增殖，提高細(xì)胞周期增殖指數(shù)，促進(jìn)軟骨細(xì)胞DNA以及膠原合成功能。馬勇等［20］在觀察中藥威靈仙對(duì)體外培養(yǎng)兔膝關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞增殖及轉(zhuǎn)化生長因子β1mRNA基因表達(dá)的影響中，認(rèn)為威靈仙能促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖及轉(zhuǎn)化生長因子β1mRNA的表達(dá)。

4 中藥促進(jìn)膠原蛋白和基質(zhì)的形成

膠原是軟骨的主要基質(zhì)成分，其變化與軟骨退變的關(guān)系越來越受重視。研究中藥防治膝骨關(guān)節(jié)炎時(shí)關(guān)節(jié)軟骨內(nèi)膠原的變化，對(duì)于研究其發(fā)病機(jī)制及有效治療具有重要的意義。郭向飛等［22］將實(shí)驗(yàn)大鼠造成膝關(guān)節(jié)軟骨損傷模型，用“軟骨康”中藥酒(含紫河車、土鰲、兒茶、血竭、丹參等)敷貼傷口，采用免疫組化ABC法檢測(cè)I型膠原、Ⅱ型膠原表達(dá)，發(fā)現(xiàn)Ⅱ型膠原的表達(dá)明顯高于對(duì)照組，說明該方可能是通過某個(gè)環(huán)節(jié)使膠原的合成強(qiáng)于分解，使Ⅱ型膠原的表達(dá)增加。

5 小結(jié)與展望

運(yùn)用中藥治療骨關(guān)節(jié)炎在臨床上取得了一定療效，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及體外細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)中也已證實(shí):中藥能通過調(diào)節(jié)細(xì)胞因子、激素水平、生物活性分子及血液循環(huán)等因素改善骨關(guān)節(jié)炎狀態(tài)，影響軟骨細(xì)胞代謝，防治關(guān)節(jié)軟骨退變。但目前研究仍存在一些問題:動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明某些補(bǔ)益肝腎類中藥(淫羊藿、骨碎補(bǔ)、牛膝、鹿茸等)能促進(jìn)軟骨修復(fù)與增殖，但對(duì)軟骨修復(fù)作用機(jī)制尚不十分清楚;大多數(shù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)都是中藥復(fù)方，單味藥研究較少，含藥血清成分復(fù)雜，中藥有效成分不太明晰，不利于軟骨修復(fù)的成分也不太明晰;重復(fù)試驗(yàn)較多，指標(biāo)水平不高，故仍應(yīng)密切關(guān)注現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)軟骨細(xì)胞代謝的研究進(jìn)展及干細(xì)胞在增殖、分化、轉(zhuǎn)分化的基礎(chǔ)研究。同時(shí)還應(yīng)加強(qiáng)單味中藥的基礎(chǔ)研究及有效中藥修復(fù)關(guān)節(jié)軟骨的前瞻性研究，為臨床防治膝骨關(guān)節(jié)炎開辟更寬廣的領(lǐng)域和空間，為中藥防治骨關(guān)節(jié)炎提供新的思路。同時(shí)加深中醫(yī)對(duì)本病病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)，為牛膝、杜仲等“補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨”中藥治療骨關(guān)節(jié)炎提供理論基礎(chǔ)。

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