王霄龍,韓利坤(綜述)，喬海泉(審校)

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院普通外科，哈爾濱 150001)

胃癌是發(fā)生在胃黏膜上皮組織的惡性腫瘤，是消化系統(tǒng)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，病死率居惡性腫瘤第二位。盡管目前外科手術(shù)治療和新輔助化療技術(shù)的不斷改進(jìn)，對(duì)胃癌患者的5年生存率仍不能令人滿意。近幾年來(lái)，隨著分子遺傳學(xué)和分子生物學(xué)的發(fā)展與基因工程技術(shù)的不斷進(jìn)步，基因靶向治療有望成為胃癌治療的重要手段之一。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄活化因子3(signal transducer and activator of transcription 3，STAT3)在胃癌細(xì)胞中的過(guò)度激活，可促進(jìn)胃癌細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移能力，從而進(jìn)一步增強(qiáng)了腫瘤的惡性生物學(xué)行為。近些年研究發(fā)現(xiàn)，干擾STAT3通路可使胃癌細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移能力下降，而胃癌的轉(zhuǎn)移能力主要與侵襲、遷移及黏附相關(guān)[1]。本文就胃癌中STAT3通路與胃癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移能力關(guān)系的研究予以綜述。

1 STAT3生物學(xué)結(jié)構(gòu)及信號(hào)調(diào)節(jié)途徑

STAT3作為一種癌蛋白，是STAT蛋白家族主要成員之一，其相對(duì)分子質(zhì)量為9.2×104，由750～795個(gè)氨基酸組成，其基因定位在人類(lèi)第12號(hào)染色體上。STAT3蛋白結(jié)構(gòu)主要由以下六部分組成:N端四聚體化結(jié)構(gòu)域、DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域、卷曲螺旋結(jié)構(gòu)域、SH2(Src蛋白同源結(jié)構(gòu)域)結(jié)構(gòu)域區(qū)、C端轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域和連接區(qū)。其中，N末端主要為調(diào)節(jié)作用，研究發(fā)現(xiàn)，N末端缺失STAT3磷酸化功能即喪失，而SH2主要作用包括三方面：①與活化的受體結(jié)合；②介導(dǎo)JAK(janus激酶)2/STAT3間的相互作用；③使STAT3形成二聚體進(jìn)入細(xì)胞核，導(dǎo)致靶基因開(kāi)啟[2]。目前已鑒定出STAT家族的7個(gè)成員：STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b和STAT6[3]。STAT3廣泛表達(dá)于不同類(lèi)型的細(xì)胞和組織中，作為JAK/STAT途徑的重要底物，先形成活化的STAT3，再迅速轉(zhuǎn)位入細(xì)胞核，與特異的DNA序列結(jié)合，啟動(dòng)下游基因的轉(zhuǎn)錄[4]。目前，多項(xiàng)研究證實(shí)對(duì)STAT3信號(hào)通路的干預(yù)是多種人類(lèi)腫瘤治療有效靶點(diǎn)[5-6]。

2 STAT3與胃癌關(guān)系

目前，多項(xiàng)研究證實(shí)，STAT3與胃癌細(xì)胞的多種生物學(xué)行為包括侵襲、遷移、黏附、增殖、凋亡等關(guān)系密切。

2.1STAT3在胃癌細(xì)胞中異常表達(dá) 人們?cè)趯?duì)大多數(shù)惡性腫瘤(肝癌、胃癌、肺癌等)的研究中發(fā)現(xiàn)，STAT3呈現(xiàn)高表達(dá)，且STAT3與惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及腫瘤的預(yù)后有著密切的關(guān)系，因此STAT3已被認(rèn)為是一種癌基因，并且可能成為惡性腫瘤診斷和治療的新靶點(diǎn)。張建國(guó)等[7]采用免疫組織化學(xué)法檢測(cè)了91例胃癌及其配對(duì)的正常胃黏膜、異常增生組織中STAT3的表達(dá)，結(jié)果顯示異常增生及胃癌組織陽(yáng)性率分別為85.7%(6/7)、67.0%(60/91)，顯著高于正常胃黏膜組織的6.6%(85/91)，從而說(shuō)明STAT3在胃癌的發(fā)生、發(fā)展中起到了重要的作用。龔福生等[8]應(yīng)用免疫芯片技術(shù)對(duì)89例胃癌患者STAT3的表達(dá)情況進(jìn)行了檢測(cè)，結(jié)果顯示，胃癌組織及正常胃黏膜中STAT3表達(dá)陽(yáng)性率分別為68.5%(61/89)和15.0%(3/20)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并且證明了STAT3表達(dá)陽(yáng)性率與胃癌的組織學(xué)分級(jí)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況相關(guān)。

2.2STAT3在胃癌細(xì)胞侵襲中的作用 Inokuchi等[9]在對(duì)126例胃癌標(biāo)本研究中發(fā)現(xiàn)，磷酸化STAT3的表達(dá)程度與腫瘤的侵襲能力有關(guān)。癌細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵環(huán)節(jié)是細(xì)胞外基質(zhì)的降解與基膜的重構(gòu)，而細(xì)胞外基質(zhì)降解需借助基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)的表達(dá)與激活，近年來(lái)備受重視的金屬蛋白酶應(yīng)屬M(fèi)MP-2及MMP-9，因其可降解細(xì)胞外基質(zhì)多種成分，從而促進(jìn)胃癌細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移能力。Wei等[10]通過(guò)RNA干擾(RNA interference,RNAi)技術(shù)下調(diào)了STAT3的表達(dá)，并利用相關(guān)實(shí)驗(yàn)檢測(cè)了MMP-2及MMP-9的表達(dá)情況與胃癌細(xì)胞侵襲能力的變化，結(jié)果顯示，MMP-2及MMP-9表達(dá)上調(diào)，侵襲能力與對(duì)照組相比明顯下降。Okamoto等[11]研究了STAT3過(guò)表達(dá)對(duì)胃癌細(xì)胞的作用機(jī)制，甲硫氨酸-酪氨酸激酶抑制劑與針對(duì)甲硫氨酸的小干擾RNA(small interfering RNA，siRNA)都能抑制STAT3的磷酸化，這表明STAT3的激活與甲硫氨酸通路有關(guān)，阻斷該通路可損傷人胃癌細(xì)胞MKN1和MKN7(2種人胃癌細(xì)胞株)的侵襲能力。Qin等[12]研究發(fā)現(xiàn)，胃癌細(xì)胞中Twist1呈過(guò)度表達(dá)，且通常與腫瘤的侵襲關(guān)系密切；而在腫瘤細(xì)胞中STAT3可上調(diào)Twist1的表達(dá)，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲能力。

2.3STAT3在胃癌細(xì)胞遷移與黏附中的作用 胃癌細(xì)胞的遷移是腫瘤轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵步驟之一，而其在遷移過(guò)程中主要受RhoA的調(diào)節(jié)，發(fā)生肌動(dòng)蛋白骨架重組，從而獲得遷移能力。研究發(fā)現(xiàn)，STAT3的下調(diào)可修復(fù)微管并維持細(xì)胞骨架進(jìn)而降低胃癌細(xì)胞的遷移能力，可見(jiàn)STAT3通路與胃癌細(xì)胞遷移能力是密切相關(guān)的[10]。目前，許多研究已經(jīng)證明，上皮鈣黏素是介導(dǎo)細(xì)胞間黏附的跨膜糖蛋白，其下調(diào)或缺失可增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的侵襲能力，換言之，增強(qiáng)鈣黏素表達(dá)可降低或阻止腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移[13]。Wei等[10]通過(guò)黏附實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，RNAi-STAT3干擾STAT3后鈣黏素上調(diào)，從而阻斷胃癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。

2.4STAT3在胃癌細(xì)胞增殖與凋亡中的作用 STAT3是當(dāng)前公認(rèn)的癌基因，其異?；罨蜻^(guò)度表達(dá)與胃癌細(xì)胞增殖、分化及凋亡密切相關(guān)。呂慶福等[14]利用RNAi-STAT3瞬時(shí)轉(zhuǎn)染胃癌細(xì)胞，通過(guò)四甲基偶氮唑鹽實(shí)驗(yàn)檢測(cè)細(xì)胞抑制率，RNAi-STAT3組細(xì)胞增殖明顯受到抑制，72 h后抑制達(dá)到最大程度，并且實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組相比，細(xì)胞出現(xiàn)了較明顯的凋亡。Li等[15]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn),百里香醌是JAK/STAT信號(hào)通路的抑制劑，它可以抑制白細(xì)胞介素6誘導(dǎo)的STAT3磷酸化，同時(shí)可以抑制JAK與非受體酪氨酸激酶的激活，以達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞增殖的目的。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子是強(qiáng)有力的促血管形成因子，與胃癌新生血管的形成及胃癌發(fā)生、發(fā)展有著密切關(guān)系，Woo等[16]研究發(fā)現(xiàn)，STAT3的表達(dá)與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)呈正相關(guān)；Lin等[17]用5，7-二羥黃酮通過(guò)抑制JAK/STAT3/白細(xì)胞介素6/gp130通路抑制新生血管的形成，從而達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞增殖的目的。Li等[18]發(fā)現(xiàn)在RNAi阻斷STAT3的表達(dá)后，明顯抑制了腫瘤細(xì)胞中的周期蛋白D和Bcl-2凋亡抑制蛋白，從而促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的凋亡。

2.5STAT3在胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中的作用 胃癌患者的預(yù)后受多因素影響，包括腫瘤分化程度、浸潤(rùn)深度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的范圍等。而胃癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況是分析胃癌術(shù)后生存率的非常重要的因素[19]，胡知齊等[20]對(duì)40例胃癌患者的研究發(fā)現(xiàn)，Ⅲ、Ⅳ期胃癌中STAT3表達(dá)水平高于Ⅰ、Ⅱ期胃癌；胃壁漿膜受侵及淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移的胃癌中STAT3表達(dá)水平高于漿膜未受侵及淋巴結(jié)無(wú)轉(zhuǎn)移的胃癌。Cai等[21]研究發(fā)現(xiàn)，STAT3的過(guò)表達(dá)與胃癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況存在明顯相關(guān)性，而與性別、年齡無(wú)關(guān)。Deng等[22]通過(guò)多變量分析表明，磷酸化的STAT3的表達(dá)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是與胃癌生存率密切相關(guān)的獨(dú)立因素，同樣證實(shí)了STAT3的表達(dá)與淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移有著必然的關(guān)系。

3 結(jié) 語(yǔ)

目前已經(jīng)明確STAT3作為轉(zhuǎn)錄信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子與激活子家族的重要成員之一，是多個(gè)信號(hào)通路的匯聚點(diǎn)，其異常表達(dá)與胃癌的發(fā)生、發(fā)展有著密切關(guān)系，同時(shí)通過(guò)多條通路促進(jìn)胃癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，包括胃癌細(xì)胞侵襲、遷移、黏附能力的變化。目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于STAT3調(diào)節(jié)胃癌細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移的研究報(bào)道相對(duì)較少，STAT3是直接對(duì)腫瘤細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移能力產(chǎn)生影響，還是完全通過(guò)其下游基因調(diào)控腫瘤的進(jìn)程，其調(diào)節(jié)機(jī)制仍有待于進(jìn)一步探討。因此，明確其具體作用機(jī)制有望揭開(kāi)胃癌治療的新篇章。目前，靶向抑制和基因沉默等技術(shù)已在胃部腫瘤的治療方面表現(xiàn)出了巨大的應(yīng)用潛力，這些針對(duì)STAT3的靶向研究有望為胃癌治療帶來(lái)新的前景。

[1] Judd LM，Bredin K，Kalantzis A.STAT 3 activation regulates growth，inflammation，and vascularization in a mousemodel of gastric tumorigenesis[J].Gastroenterology,2006,131(4):1073-1085.

[2] 余守強(qiáng)，楊小龍，朱少金.STAT3在常見(jiàn)消化道惡性腫瘤中的研究 進(jìn)展[J].放射免疫學(xué)雜志，2009,22(4):380-381.

[3] Buettner R,Mora LB,Jove R.Activated STAT signaling in human Tumors provides novel molecular targets for therapeutic Intervention[J].Clin Cancer Res,2002,8(4):945-954.

[4] Bromberg J,Damell JE Jr.The role of STATs intranscriptional Control and their impact on cellular function[J].Oncogene,2000,19(21):2468-2473.

[5] Costantino L,Barlocco D.STAT3 as a target for cancer drug discovery[J].Curr Med Chem,2008,15(9):834-843.

[6] Kortylewski M,Yu H.STAT3 as a potential target for cancer immunotherapy[J].J Immunother,2007,30(2):131-139.

[7] 張建國(guó),趙晶,李遠(yuǎn)航,等.STAT3、P-STAT3、Survivin在胃癌及其癌前病變組織中的表達(dá)及意義[J].中國(guó)醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2009,38(12):907-912.

[8] 龔福生,許揚(yáng)梅,鄭秋云,等.用組織芯片技術(shù)研究STAT3在胃癌中的表達(dá)及意義[J].中國(guó)醫(yī)療前沿雜志,2011,6(1):6-7.

[9] Inokuchi M,Murayama T,Hayashi M,etal.Prognostic value of co-expression of STAT3,mTOR and EGFR in gastric cancer[J].Exp Ther Med,2011,2(2):251-256.

[10] Wei Z,Jiang X,Qiao H,etal.STAT3 interacts with Skp2/p27/p21 pathway to regulate the motility and invasion of gastric cancer cells[J].Cell Signal,2013，25(4)：931-938.

[11] Okamoto W,Okamoto I,Arao T,etal.Ifferential roles of STAT3 depending on the mechanism of STAT3 activation in gastric cancer cells[J].Br J Cancer,2011,105(3):407-412.

[12] Qin Q,Xu Y,He T,etal.Normal and disease-related biological functions of Twist1 and underlying molecular mechanisms[J].Cell Res,2012,22(1):90-106.

[13] Selga E，Morales C，Noé V，etal.Role of Caveolin 1，E-cadherin，Enolase 2 and PKCalpha on resistance to metho-trexate in human HT29 colon cancer cells[J].BMC Med Genomics，2008，1:35.

[14] 呂慶福,曹葦,過(guò)兆基,等.靶向STAT3的RNA干擾對(duì)人胃癌細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移的影響[J].江蘇醫(yī)藥，2011,37(19):2251-2254.

[15] Li F,Rajendran P,Sethi G.Thymoquinone inhibits proliferation,induces apoptosis and chemosensitizes human multiple myeloma cells through suppression of signal transducer and activator of transcription 3 activation pathway[J].Br J Pharmacol,2010,161(3):541-554.

[16] Woo S,Lee BL,Yoon J,etal.Constitutive activation of signal ransducers and activators of transcription 3 correlates with better prognosis,cell proliferation and hypoxia-inducible factor-1ɑ in human gastric cancer[J].Pathobiology,2011,78(6):295-301.

[17] Lin CM,Shyu KG,Wang BW.Chrysin supresses IL-6-induced angiogenesis via down-regulation of JAK1/STAT3 and VEGF:an in vitro and in ovo approach[J].J Agric Food Chem,2010,58(11):7082-7087.

[18] Li GH,Wei H,Lv SQ,etal.Knockdown of STAT3 expression by RNAi suppresses growth and induces apoptosis and differentiation in glioblastoma stem cells[J].Int J Oncol,2010,37(1):103-110.

[19] 周翔,王天翔.胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移規(guī)律的研究現(xiàn)狀[J].中華現(xiàn)代外科學(xué)雜志,2008,5(5):348-349.

[20] 胡知齊,張樂(lè)鳴.胃癌組織中STAT3的表達(dá)及意義[J].現(xiàn)代實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志,2008,20(7):506-508.

[21] Cai QW,Li J,Li XQ,etal.Expression of STAT3,MMP-1 and TIMP-1 in gastric cancer and correlation with pathological feathures[J].Mol Med Report,2012,5(6):1438-1432.

[22] Deng JY,Sun D,Liu XY.STAT-3 correlates with lymph node metastasis and cell survival in gastric cancer[J].World J Gastroenterol,2010,16(42):5380-5387.