李思維，趙 博，張榮君(綜述)，何卓凱(審校)

(桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院放療科，廣西 桂林 541001)

隨著綜合治療技術(shù)的進(jìn)步、設(shè)備的更新和臨床診療的水平提高，鼻咽癌的臨床療效大大提高，但導(dǎo)致死亡的主要原因，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移為60%，而局部復(fù)發(fā)僅36%[1-2]。研究表明，同期放化療相對(duì)于放療和放療結(jié)合輔助化療，可提高局部控制率，延長(zhǎng)生存時(shí)間，但對(duì)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率無(wú)影響[3-4]。目前，預(yù)防和治療鼻咽癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的常用方法是化療，但如何確定需要接受化療的人群、化療開始的時(shí)間和療程，尚無(wú)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)[5]。因此，早期預(yù)測(cè)、合理評(píng)估鼻咽癌患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，針對(duì)患者的個(gè)體情況選擇合適的綜合治療方案，對(duì)提高鼻咽癌患者的臨床療效和延長(zhǎng)生存時(shí)間有重要意義。研究發(fā)現(xiàn)，多種分子生物學(xué)指標(biāo)與鼻咽癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和預(yù)后有明顯相關(guān)性，為鼻咽癌的個(gè)體化綜合治療策略提供重要依據(jù)[6]。但分子生物學(xué)檢測(cè)成本高，檢測(cè)流程復(fù)雜，臨床上大規(guī)模開展有一定難度，本文主要就鼻咽癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的臨床相關(guān)因素予以綜述。

1 一般情況

不同性別和年齡的鼻咽癌患者，其遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率明顯不同。研究表明，性別是影響鼻咽癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)后因素，男性患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)性明顯高于女性，風(fēng)險(xiǎn)比為8∶1，差異顯著[7-8]。年齡也是預(yù)后影響因素之一，鼻咽癌治療失敗的主要原因是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和局部復(fù)發(fā)，但年齡超過(guò)65歲的老年鼻咽癌患者局部復(fù)發(fā)多于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，而<65歲的成年組治療失敗以遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移多見[9-10]。推測(cè)其內(nèi)在原因可能涉及到與年齡相關(guān)的內(nèi)分泌代謝、組織修復(fù)能力、細(xì)胞凋亡、器官功能等一系列復(fù)雜因素。對(duì)不同年齡、性別的患者選擇合適的治療方案，有助于減少腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，提高其無(wú)瘤生存率和總生存率。

2 血小板水平

近年來(lái)大量研究發(fā)現(xiàn)，血小板計(jì)數(shù)的改變與惡性腫瘤的生物學(xué)行為密切相關(guān)，表現(xiàn)在對(duì)腫瘤的發(fā)展、轉(zhuǎn)移及腫瘤的血管形成方面都有著重要的影響[11]。研究表明，惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移與血小板活化數(shù)目或血小板活化可能性呈正相關(guān)，惡性腫瘤伴發(fā)的血小板增多者占16%～60%，血小板增多可作為判斷腫瘤預(yù)后的一個(gè)參考指標(biāo)[12-13]。Kim等[14]研究表明，腫瘤細(xì)胞與血小板的相互黏合是腫瘤轉(zhuǎn)移的中心環(huán)節(jié)，惡性腫瘤血行轉(zhuǎn)移的過(guò)程中，所有中間步驟均有血小板的參與，血小板可以促進(jìn)腫瘤的血行轉(zhuǎn)移。此外，血小板有轉(zhuǎn)運(yùn)及釋放血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)功能，而VEGF是腫瘤細(xì)胞中較重要的促血管新生因子，其對(duì)腫瘤局部生長(zhǎng)、擴(kuò)散及轉(zhuǎn)移有重要作用。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)大樣本的研究表明，血小板計(jì)數(shù)超過(guò)300×109/L的273例鼻咽癌患者與300×109/L以下的495例患者比較，其遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率具有顯著差異[15]。動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)變化，并與其他腫瘤指標(biāo)結(jié)合判斷，對(duì)判斷鼻咽癌的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有重要意義，可以作為一個(gè)有效而簡(jiǎn)單易行的方法。

3 EB病毒

鼻咽癌的發(fā)生除與遺傳、環(huán)境因素有關(guān)外，EB(Epstein Barr virus)病毒感染也是其重要病因。研究表明，鼻咽癌分期、預(yù)后與EB病毒DNA濃度存在高度相關(guān)性，濃度越高，分期越晚，預(yù)后越差[16-17]。Lin等[18]的研究證實(shí)了血漿中的EB病毒DNA來(lái)源為整合了EB病毒的鼻咽癌細(xì)胞，對(duì)血漿EB病毒DNA與鼻咽癌原發(fā)部位組織EB病毒DNA分別進(jìn)行基因測(cè)序，兩者基因序列基本一致，為血漿EB病毒DNA定量檢測(cè)在鼻咽癌臨床診治中的應(yīng)用提供了最直接的理論依據(jù)。檢測(cè)EB病毒DNA血漿濃度反映腫瘤負(fù)荷，可對(duì)其預(yù)后做一初步判斷。此外，中國(guó)2008版TNM分期中，EB病毒DNA水平也與其呈正相關(guān)關(guān)系，EB病毒DNA的檢測(cè)在國(guó)內(nèi)臨床中也能得到較好的應(yīng)用[19]。

盡管經(jīng)過(guò)規(guī)范綜合治療，部分患者在治療結(jié)束的時(shí)候，仍可檢測(cè)到血漿EB病毒DNA。目前的常規(guī)檢查手段，無(wú)法檢查到細(xì)胞水平的微轉(zhuǎn)移灶，如果在治療前和治療時(shí)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移至循環(huán)系統(tǒng)，可能會(huì)在治療結(jié)束時(shí)出現(xiàn)EB病毒DNA陽(yáng)性的情況，如果沒(méi)有后續(xù)的抗腫瘤治療，這些腫瘤細(xì)胞在治療結(jié)束后隨血循環(huán)到達(dá)其他器官，發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的可能性明顯增高。因此，治療結(jié)束時(shí)檢測(cè)血漿EB病毒DNA比治療前檢測(cè)對(duì)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的評(píng)估更有意義[20-21]。Leung等[17]的研究進(jìn)一步揭示了EB病毒DNA濃度對(duì)鼻咽癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)價(jià)值，該研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于Ⅰ、Ⅱ期的鼻咽癌患者，如果治療前血漿EB病毒DNA濃度超過(guò)4000copy/ml，其遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)高于低于4000copy/ml者,兩組患者的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，血漿EB病毒DNA定量檢測(cè)可以作為鼻咽癌臨床診治中重要的非侵入性檢測(cè)手段，對(duì)預(yù)測(cè)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的高危人群有重要意義，可指導(dǎo)個(gè)體化的放化綜合治療。

4 TNM分期

TNM分期與腫瘤預(yù)后密切相關(guān)，對(duì)預(yù)測(cè)鼻咽癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移同樣有重要意義。局部控制率和區(qū)域控制率低，是導(dǎo)致遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的重要原因[22-23]。T分期與N分期較晚的患者，尤其T4期腫瘤，由于緊鄰腦干，嚴(yán)重限制了放射治療的劑量，使腫瘤無(wú)法得到有效放射治療，導(dǎo)致局部區(qū)域控制率下降。研究表明，局部區(qū)域無(wú)復(fù)發(fā)患者比局部區(qū)域復(fù)發(fā)患者的5年無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率提高11%[24]。因此，對(duì)T分期較晚的患者，應(yīng)注意尋找腫瘤照射劑量與周圍重要組織的耐受劑量之間的最佳平衡點(diǎn)，最大限度提高局部控制率以減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

相比于T分期，N分期對(duì)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的影響更加重要，是鼻咽癌發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的重要危險(xiǎn)因素。易俊林等[25]分析了905例鼻咽癌病例資料，124例發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，與分期明顯相關(guān)，發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移與未發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者中，T分期沒(méi)有明顯差異，但N分期差異明顯。張勇等[26]研究表明，N分期越高、頸部淋巴結(jié)的部位越靠近下頸、數(shù)目越多、體積越大、活動(dòng)度越差，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生的時(shí)間越短。因此，鼻咽癌的分期、是否存在頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，對(duì)預(yù)測(cè)其遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有重要意義，可作為臨床治療的重要參考。

5 臨床治療因素

腫瘤病理活檢的重要原則是避免或最大限度減少腫瘤的擴(kuò)散或針道種植轉(zhuǎn)移。對(duì)頸部淋巴結(jié)活檢，盡管遵循腫瘤塊狀切除原則，但切除過(guò)程中仍無(wú)法完全避免對(duì)腫瘤的擠壓和細(xì)胞脫落。細(xì)針穿刺，容易導(dǎo)致針道種植轉(zhuǎn)移。對(duì)以頸部淋巴結(jié)腫大為首發(fā)癥狀的鼻咽癌患者，頸部淋巴結(jié)活檢可促進(jìn)其遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。龔幼平等[27]報(bào)道,頸淋巴結(jié)活檢組鼻咽癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率為42.2%(19/45),而鼻咽鏡活檢組僅為20%(101/505)，兩組患者的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。鼻咽癌患者行頸部淋巴結(jié)活檢后，最好的補(bǔ)救措施是盡快在2周內(nèi)開始治療以減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，其無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率與鼻咽鏡活檢組無(wú)顯著差異；頸部淋巴結(jié)術(shù)后未及時(shí)治療，是導(dǎo)致鼻咽癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的高危因素[28]。惡性腫瘤淋巴結(jié)活檢的操作要求極高，取材過(guò)程中可能出現(xiàn)腫瘤細(xì)胞脫落、擠壓腫瘤等，這都會(huì)促進(jìn)鼻咽癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，故應(yīng)盡量避免，最好應(yīng)用鼻咽鏡取活檢，減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

6 結(jié) 語(yǔ)

鼻咽癌的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移與多種因素有關(guān)，目前對(duì)鼻咽癌血清中癌轉(zhuǎn)移標(biāo)志物的監(jiān)測(cè)雖然是理想的篩查方法，但其特異性、敏感性都有待進(jìn)一步深入研究，且由于技術(shù)要求高，難以大規(guī)模在臨床上開展。與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移相關(guān)的高危因素不能作為準(zhǔn)確預(yù)測(cè)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的依據(jù)，但它對(duì)預(yù)測(cè)鼻咽癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生、預(yù)后的判斷，提供了重要的線索。多因素結(jié)合，再結(jié)合血清標(biāo)志物，以期找到預(yù)測(cè)鼻咽癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的有效數(shù)學(xué)模型，從而采用更科學(xué)、更準(zhǔn)確的方法，指導(dǎo)臨床鼻咽癌的治療。

[1] 高健全.鼻咽癌放療后多發(fā)肺轉(zhuǎn)移治療效果分析[J].右江民族醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2013，35(1)：14-15.

[2] 王成濤，曹卡加，李茵，等.鼻咽癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的預(yù)后因素分析[J].癌癥，2007，26(2)：212-215.

[3] Chan AT,Leung SF,Ngan RK,etal.Overall survival after concurrent cisplatin-radiotherapy compared with radiotherapy alone in locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma[J].J Natl Cancer Inst，2005，97(7)：536-539.

[4] Lee AW,Lau WH,Tung SY，etal.Preliminary results of a randomized study on therapeutic gain by concurrent chemotherapy for regionally-advanced nasopharyngeal carcinoma:NPC-9901 Trial by the Hong Kong Nasopharyngeal Cancer Study Group[J].J Clin Oncol，2005，23(28)：6966-6975.

[5] 洪明晃，郭翔.鼻咽癌[M].北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2003:337-345.

[6] 楊榮寧,吳冬梅.CD62p、IL-6、IL-8的表達(dá)與鼻咽癌分期及預(yù)后關(guān)系探討[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué),2009,17(2):231-234.

[7] 鄺國(guó)乾,陳龍,楊榮寧,等.鼻咽癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移臨床相關(guān)因素分析[J].實(shí)用癌癥雜志，2001,17(1):57-59.

[8] 朱小東,韋軍葆,曲頌,等.840例鼻咽癌預(yù)后的多因素分析[J].中國(guó)腫瘤臨床，2008，35(17)：961-966.

[9] 馬禮欽,孔祥泉,洪金省,等.不同年齡組鼻咽癌放射治療的遠(yuǎn)期療效及影響因素[J].臨床腫瘤學(xué)雜志，2007,12(8):595-597.

[10] 朱海生，楊云利.老年鼻咽癌的研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué),2009,17(4):780-782.

[11] Scholz HS,Petru E,Gücer F,etal.Preoperative thrombocytosis is an independent prognostic factor in stage Ⅲ and Ⅳ endometrial cancer[J].Anticancer Res,2000,20 (5C)：3983-3985.

[12] Suppiah R,Shaheen PE,Elson P，etal.Thrombocytosis as a prognostic factor for survival in patients with metastatic renal cell carcinoma[J].Cancer,2006,107(8):1793-1800.

[13] Lerner DL,Walsh CS,Cass I,etal.The prognostic significance of thrombocytosis in uterine papillary serous carcinomas[J].Gynecol Oncol,2007,104(1)：91-94.

[14] Kim HK,Song KS,Park YS,etal.Elevated levels of circulating platelet microparticles.VEGF.IL-6 and RANTES in patients with gastric cancer：possible role of a metastasis predictor[J].Eur J Cancer,2003,39(2)：184-l91.

[15] 黃瑩,盧泰祥,曾祥發(fā),等.血小板增多與鼻咽癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的關(guān)系——附768例報(bào)告[J].新醫(yī)學(xué),2004,35(10):602-603.

[16] Lo YM,Chan AT,Chan LY,etal.Molecular prognostication of nasophmyngeal carcinoma by quantitative analysis of circulating Epstein-Barr virus DNA[J].Cancer Res，2000，60(24)：6878-6881.

[17] Leung SF,Chan AT,Zee B,etal.Pretherapy quantitative measurement of circulating Epstein-Barr virus DNA is predictive of posttherapy distant failure in patients with earlystage nasopharyngeal carcinoma of undiferentiated type[J].Cancer,2003,98(2):288-291.

[18] Lin JC,Wang WY,Chen KY,etal.Quantification of plasma Epstein-Barr virus DNA in patients with advan cednasopharygeal carcinoma[J].N Engl J Med,2004,350(24)：2461-2470.

[19] 朱超綱,趙淑芬,陳新林,等.EB病毒DNA定量測(cè)定與鼻咽癌“中國(guó)2008TNM分期” 的關(guān)系[J].中國(guó)腫瘤,2011,20(10):16-18.

[20] Lin JC,Wang WY,Liang WM,etal.Long-term prognostic efects of plasma epstein—barr virus DNA by minor groove binder-probe real-time quantitative PCR on nas0pharyngeal carcinoma patients receiving concurrent chemradiother py[J].Int J Rad Oncol Biol Phys,2007,68(5):1342-1348.

[21] Hou X,Zhao C,Guo Y,etal.Different clinical significance of pre-and post-treatment plasma Epstein-Barr virus DNA Load in nasopharyngeal carcinoma treated with radiotherapy[J].Clin Oncol,2011,23(2):128-133.

[22] Tang L,Li L,Mao Y,etal.Retropharyngeal lymph node metastasis in nasopharyngeal carcinoma detected by magnetic resonance imaging:prognostic value and staging categories[J].Cancer,2008,113(2):347-354.

[23] Mao YP,Liang SB,Liu LZ,etal.The N staging system in nasopharyngeal carcinoma with radiation therapy oneology groupguidelines for lymph node levels based on magnetic resonance imaging[J].Clin Cancer Res,2008,14(22)：7497-7503.

[24] Lee AW,Sze WM,Au JS,etal.Treatment results for nasopharyngeal carcinoma in the modern era：the Hong Kong experience[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，2005,61(4)：1107-1116.

[25] 易俊林,高黎,黃曉東,等.鼻咽癌放射治療的失敗模式[J].中華放射腫瘤學(xué)雜志，2004，13(3)：145-148.

[26] 張勇,于斌.鼻咽癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移63例的臨床分析[J].廣西醫(yī)學(xué),2008,30(11)：1668-1669.

[27] 龔幼平,鄒彩卿.影響鼻咽癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移若干因素及預(yù)后分析[J].華北煤炭醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2003,5(5):549-550.

[28] 張典剛，吳冉，王若崢.鼻咽癌頸淋巴結(jié)活檢對(duì)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的影響[J].新疆醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2013,36(1):7-10.