韋惠琴(綜述)，鐘衛(wèi)一(審校)

(廣西壯族自治區(qū)民族醫(yī)院血液科，南寧 530001)

全反式維甲酸(all-trans-Retinoic acid，ATRA)又名維A酸，其他名如維甲酸、維A甲酸等，化學(xué)名稱為(13E)-3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基環(huán)己烯基)-2,4,6,8-壬四烯酸，分子式為C20H28O2，主要是維生素A酸的衍生物，為維生素A在體內(nèi)的中間代謝產(chǎn)物，是維持生長(zhǎng)發(fā)育不可缺少的物質(zhì)[1]。其具有很強(qiáng)的誘導(dǎo)細(xì)胞分化及免疫調(diào)節(jié)作用，是目前國(guó)內(nèi)治療急性早幼粒細(xì)胞白血病(acute promyelocytic leukemia，APL)、骨髓異常增生等血液惡性疾病的臨床首選藥物，同時(shí)在皮膚病、實(shí)體腫瘤及血管相關(guān)疾病等臨床其他領(lǐng)域也有較好的應(yīng)用。

1 ATRA在惡性血液病中的作用機(jī)制及應(yīng)用

1.1APL APL是血液系統(tǒng)惡性克隆性疾病,95%的APL有特征性標(biāo)志，即染色t(15;17)(q22;q21)易位，并形成早幼粒細(xì)胞白血病-維甲酸受體融合基因，由于融合蛋白等存在，使細(xì)胞分化停滯在早幼粒階段，早期出血傾向嚴(yán)重，易并發(fā)彌漫性血管內(nèi)凝血及原發(fā)性纖溶亢進(jìn)使病死率增加。ATRA通過與維甲酸受體結(jié)合，引起維甲酸受體低磷酸化，導(dǎo)致受體融合蛋白的快速降解，從而誘導(dǎo)抗原呈遞細(xì)胞(antigen-presenting cell,APC)分化和促進(jìn)APL結(jié)構(gòu)、功能的恢復(fù)[2]。1986年上海瑞金醫(yī)院、上海血液學(xué)研究所和上海維甲酸研究協(xié)作組首先使用ATRA誘導(dǎo)分化治療APL，不僅取得了很高的完全緩解率，而且不易誘發(fā)彌漫性血管內(nèi)凝血，不引起骨髓抑制，開辟了一條有別于聯(lián)合化療誘導(dǎo)治療APL的新途徑,且具有費(fèi)用低廉，使用方便等優(yōu)點(diǎn)[3]。有研究報(bào)道表明[4]，ATRA處理APL細(xì)胞后，細(xì)胞早幼粒細(xì)胞白血病結(jié)構(gòu)域可以恢復(fù)正常結(jié)構(gòu)，白血病細(xì)胞得以分化成熟，是目前公認(rèn)的誘導(dǎo)治療APL的首選藥物。有研究發(fā)現(xiàn)，中高?；颊咴陟柟讨委熤屑尤?個(gè)療程ATRA，將是否加入ATRA的鞏固治療進(jìn)行比較，結(jié)果顯示3年累積復(fù)發(fā)率分別為17.2%和7.5%，總復(fù)發(fā)率為20.1%和8.7%，表明鞏固治療中保留ATRA可對(duì)體內(nèi)殘留的APL細(xì)胞起到持續(xù)促分化作用，降低復(fù)發(fā)率[5]。Avvisati等[6]從1993年7月到2000年7月使用ATRA加上去甲氧柔紅霉素誘導(dǎo)治療807例初診APL患者，結(jié)果顯示761例(94.3%)患者達(dá)到完全緩解，對(duì)其中664例(97.5%)進(jìn)行評(píng)估，586例(90.7%)測(cè)試早幼粒細(xì)胞白血病-維甲酸受體融合基因陰性，估計(jì)在12年的無事件生存率為68.9%。Gianni等[7]研究顯示，三氧化二砷和ATRA聯(lián)合應(yīng)用對(duì)APL有協(xié)同促進(jìn)分化的作用。Guo等[8]研究則顯示，ATRA和三氧化二砷 均能下調(diào)APL細(xì)胞溶解產(chǎn)生的組織因子mRNA的表達(dá),大大降低APL的早期出血致死率。

1.2骨髓增生異常綜合征 骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndromes,MDS)是一組異質(zhì)性惡性克隆性造血干細(xì)胞疾病，高風(fēng)險(xiǎn)向急性髓系白血病轉(zhuǎn)化，臨床上大多表現(xiàn)為難治性血細(xì)胞減少,無效造血及骨髓造血細(xì)胞增生過度伴病態(tài)造血,迄今為止無特效的治療方法，目前臨床上多用去甲基化藥物如地西他濱或阿扎胞苷及細(xì)胞毒性藥物化療，有效率僅為30%左右[9]。異基因造血干細(xì)胞移植可能治愈，但MDS多為老年患者，機(jī)體狀況較差或伴有慢性肺病、心血管病及糖尿病等并不適用，故新的用藥方案及聯(lián)合用藥，以提高療效及生存率是目前探索的方向。造血干細(xì)胞在不同的增生分化階段受不同的原癌基因和抑癌基因調(diào)控，MDS發(fā)病具有階段特性，可能與不同原癌基因和抑癌基因的變化有關(guān)，原癌基因活化包括基因過度表達(dá)、擴(kuò)張、重排、易位、點(diǎn)突變等，抑癌基因變化包括等位基因丟失、缺失、重排、突變、表達(dá)下調(diào)等，ATRA對(duì)基因表達(dá)有直接調(diào)控作用，同時(shí)對(duì)細(xì)胞分化及凋亡均有調(diào)控作用，故臨床用于治療MDS。Sekeres等[10]采用去甲基化藥物聯(lián)合ATRA、三氧化二砷、雷那度胺等治療MDS，Ⅰ期臨床表明治療緩解率達(dá)44%。馬清君等[11]應(yīng)用三氧化二砷+ATRA+小劑量化療治療21例高危MDS患者,總有效率達(dá)76.2%。目前研究認(rèn)為,ATRA聯(lián)合三氧化二砷、沙利度胺或雷那度胺及小劑量阿糖胞苷等治療MDS有一定效果，患者即使不能獲得完全緩解，也能改善輸血依賴，改善生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期,但目前作用機(jī)制尚不完全明確[12-13]。

1.3難治性特發(fā)性血小板減少性紫癜 特發(fā)性血小板減少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP)是體液免疫為主，細(xì)胞免疫共同參與的自身免疫性疾病，約1/3患者可演變?yōu)槁噪y治性特發(fā)性血小板減少性紫癜(refractory idiopathic thrombocytopenic purpura，RITP)，經(jīng)糖皮質(zhì)激素、靜脈注射免疫球蛋白、免疫抑制劑和(或)脾切除等治療無效或需較高劑量糖皮質(zhì)激素才能維持安全的血小板水平，嚴(yán)重岀血風(fēng)險(xiǎn)較高，治療毒副作用明顯。研究發(fā)現(xiàn)[14-15]，RITP患者體內(nèi)可檢測(cè)到血小板相關(guān)抗體和血小板特異性抗體,這些抗體與主要血小板膜抗原GPⅡb/Ⅲa和GPIb/Ⅸ結(jié)合,使血小板在網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)中被破壞。ATRA是一種誘導(dǎo)分化劑，同時(shí)也是一種免疫調(diào)節(jié)劑，調(diào)節(jié)體內(nèi)免疫，臨床用于治療RITP有一定效果。劉文賓等[16-17]認(rèn)為RITP患者體內(nèi)常有CD4+CD25highT細(xì)胞及輔助T(Th)細(xì)胞異常表達(dá)，ATRA對(duì)RITP患者的外周血T(CD4+CD25highT)細(xì)胞表達(dá)和Th細(xì)胞因子的有調(diào)節(jié)作用，調(diào)節(jié)體內(nèi)Th1及Th2平衡，促進(jìn)體內(nèi)常有CD4+CD25high等T細(xì)胞的分化，對(duì)治療RITP總有效率為53.6%，治療后CD4+CD25highT 細(xì)胞高于治療前，白細(xì)胞介素4則明顯低于治療前，可能是通過提高調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞的表達(dá)，從而促進(jìn)了難治性ITP患者免疫紊亂向生理性平衡恢復(fù)。

2 ATRA在實(shí)體瘤中的應(yīng)用

ATRA在細(xì)胞有絲分裂過程中起到重要的調(diào)控作用，可影響多種細(xì)胞轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子的表達(dá)，改變細(xì)胞超微結(jié)構(gòu),核/漿比值減少,誘導(dǎo)腫瘤凋亡，促進(jìn)免疫細(xì)胞的增殖及增強(qiáng)免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞殺滅作用，ATRA還具有調(diào)節(jié)Bcl-2基因和c-myc基因等癌基因表達(dá)的作用,誘導(dǎo)表達(dá)減少,促進(jìn)細(xì)胞凋亡,端粒酶催化活性亞單位hEST2[18]。研究認(rèn)為[19]，ATRA可明顯抑制人胃癌細(xì)胞株SGC7901的增殖，影響細(xì)胞質(zhì)膜微囊蛋白1抗體蛋白在胃癌細(xì)胞中的表達(dá)和定位，ATRA可通過誘導(dǎo)G1期阻滯，控制胃癌細(xì)胞周期進(jìn)程，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖。維生素A類物質(zhì)在肝臟中儲(chǔ)存與釋放，同肝臟密切相關(guān)，鄧玉潔等[20]研究發(fā)現(xiàn)，ATRA可呈量-效關(guān)系誘導(dǎo)肝癌HepG2細(xì)胞chemerin(近年來發(fā)現(xiàn)的一種類似于趨化因子的趨化蛋白)的mRNA及蛋白水平的表達(dá)升高，上調(diào)HepG2細(xì)胞chemerin的表達(dá)，同時(shí)抑制肝癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，使細(xì)胞G0、G1期延長(zhǎng)，影響DNA合成，從而達(dá)到治療肝癌的作用。另外，維甲酸在臨床應(yīng)用治療APL時(shí)“維甲酸綜合征”是常見不良反應(yīng),其機(jī)制是維甲酸誘導(dǎo)分化障礙的骨髓細(xì)胞分化引起的粒細(xì)胞集落刺激因子水平的增高,根據(jù)維甲酸這種作用,在常規(guī)化療方案治療實(shí)體腫瘤中聯(lián)合使用ATRA除具有協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)外，還可有效地防止化療引起的嚴(yán)重的白細(xì)胞減少[21]?？傊?，ATRA具有很強(qiáng)的誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化和凋亡，增加癌細(xì)胞對(duì)化療藥物敏感性的作用，用于胃癌、肝癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、膀胱癌、婦科腫瘤等治療有一定效果[22]。

3 ATRA在皮膚病中應(yīng)用

ATRA是一組維生素A的衍生物，具有與維生素A類似的結(jié)構(gòu)和不同的藥理作用，口服或外用維甲酸(維A酸)能促進(jìn)細(xì)胞分化、抑制角化過程、減少皮脂分泌、阻斷化學(xué)致癌過程、增強(qiáng)細(xì)胞疫和游離巨噬細(xì)胞的功能，以及抗炎、抑制和殺滅痤瘡桿菌等作用，對(duì)緩解難治的角化性皮膚病、皮膚腫瘤及改善慢性光損害方面提供了新的途徑。目前維A酸類藥物是臨床治療皮膚角化異常性疾病的主要藥物，尤其是在治療牛皮癬的藥物中有著不可替代的地位,同時(shí)臨床顯示用于治療痤瘡、扁平苔蘚、多發(fā)性尋常疣等也有顯著療效[23]。

4 ATRA其他領(lǐng)域中的應(yīng)用

ATRA具有調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮凋亡、血管平滑肌增殖、氧化應(yīng)激、炎癥浸潤(rùn)等多種功能，可能能夠作用于血管粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展過程中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，從而發(fā)揮抑制粥樣斑塊形成的作用。有文獻(xiàn)報(bào)道[24]，在球囊損傷大鼠胸主動(dòng)脈后，給予ATRA不僅能夠減弱血管內(nèi)膜的增生，同時(shí)能夠增強(qiáng)內(nèi)皮對(duì)乙酰膽堿的反應(yīng)性，從而提高血管內(nèi)皮功能。Uruno等[25]發(fā)現(xiàn)ATRA可在內(nèi)皮細(xì)胞中增加一氧化氮合成，機(jī)制可能為通過磷脂酰肌醇-3-羥基激酶/蛋白激酶B途徑介導(dǎo)內(nèi)皮合成型一氧化氮合酶磷酸化；ATRA增加一氧化氮合成的濃度是10-7～10-6mol/L,提示ATRA能在合理的藥物濃度下增加NO的合成，從而在血管疾病中對(duì)功能障礙的內(nèi)皮起保護(hù)作用。單愛琴等[26]在對(duì)伴血糖升高慢性腎小球腎炎患者常規(guī)治療中加ATRA,每次10 mg，每日2次，3個(gè)月后改每次10 mg，每日1次，口服，治療6個(gè)月后，完全緩解率為9.52%，總有效率61.9%，說明ATRA在血管相關(guān)性疾病中的治療作用。

5 ATRA不良反應(yīng)及治療措施

經(jīng)臨床驗(yàn)證表明[27]，用藥出現(xiàn)不良反應(yīng)是不可避免的問題，用ATRA治療會(huì)出現(xiàn)口唇、皮膚干燥伴脫屑、消化道反應(yīng)、頭痛、頭暈、關(guān)節(jié)酸痛等不良反應(yīng)，與谷維素、維生素B1、維生素B6等同服可使頭痛的癥狀減輕或消失；某些易感體質(zhì)的患者用藥后會(huì)出現(xiàn)肝酶水平升高，但一般在停藥后即會(huì)好轉(zhuǎn)，所以用藥期間要注意隨訪肝功能，妊娠婦女、嚴(yán)重肝腎功能損害者禁用；維甲酸類藥物與維生素A聯(lián)用易引起維生素A過多綜合征；與四環(huán)素類抗生素和皮質(zhì)類固醇聯(lián)用易引起假性腦瘤，表現(xiàn)為顱內(nèi)壓增高、頭痛、頭暈和視覺障礙；與甲氨蝶呤聯(lián)用會(huì)增加肝毒性，故特別注意的是ATRA不能與四環(huán)素、維生素A等同時(shí)使用；臨床應(yīng)用治療APL時(shí)“維甲酸綜合征”是常見不良反應(yīng)，典型臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、水腫、低血壓、肺浸潤(rùn)、胸腔積液、心包積液、呼吸衰竭和腎衰竭等，發(fā)病機(jī)制可能與ATRA引起血清粒細(xì)胞刺激因子增高，促進(jìn)細(xì)胞進(jìn)入增殖期，導(dǎo)致白細(xì)胞增多有關(guān)，還可能與血管通透性增高、白細(xì)胞釋放一些蛋白酶、黏附因子表達(dá)增加有關(guān)，應(yīng)用時(shí)注意檢測(cè)白細(xì)胞水平，防治常用糖皮質(zhì)激素、羥基脲或小劑量化療及停用或減量ATRA。同時(shí)長(zhǎng)期大量應(yīng)用可產(chǎn)生腫瘤細(xì)胞多藥耐藥性，故通過聯(lián)合用藥來提高療效。

6 問題與展望

ATRA是維生素A的天然衍生物，是體內(nèi)一種重要生物活性物質(zhì),臨床上已經(jīng)廣泛用于多種惡性血液病、皮膚病、部分實(shí)體腫瘤等疾病的治療，在目前臨床各領(lǐng)域應(yīng)用備受關(guān)注。其常見不良反應(yīng)為口干、頭痛、皮膚角化及維甲酸綜合征，長(zhǎng)期應(yīng)用及ATRA受體在體內(nèi)的廣泛分布，其不良反應(yīng)明顯較大，并發(fā)生不少耐藥現(xiàn)象。如何合理安全應(yīng)用到臨床治療及合成安全有效的維甲酸類衍生物，明確其耐藥機(jī)制，仍然需要更多的研究。開發(fā)不良反應(yīng)小的特異性激動(dòng)劑和拮抗劑有助于改善臨床療效和應(yīng)用前景，成為目前維甲酸研究的新方向。

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