曹可 馮智輝 劉健康

摘 要：能量代謝紊亂是代謝綜合征產(chǎn)生的根本原因。AMPK （AMP-activated protein kinase）作為細(xì)胞乃至整個(gè)機(jī)體的能量調(diào)節(jié)囂在能量較低的狀態(tài)下被激活，促進(jìn)分解代謝，抑制合成代謝，從而恢復(fù)能量平衡狀態(tài)。因此，AMPK有型成為防治代謝綜合征的新型靶點(diǎn)。單純的藥物治療代謝綜合征難以達(dá)到理想效果，許多天然營(yíng)養(yǎng)分子也具有激活A(yù)MPK的功效，提示營(yíng)養(yǎng)干預(yù)可能成為緩解代謝綜合征的另一種新型有效手段。

關(guān)鍵詞：腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）；代謝綜合征：營(yíng)養(yǎng)干預(yù)

中圖分類(lèi)號(hào)：R589

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1007-7847（2014）06-0543-07

代謝綜合征的慨念在1988年首次由Reaven提出。它是臨床上具有肥胖、高血壓、血脂紊亂、受損的糖耐量或糖尿病以及胰島素抵抗等一系列代謝失常癥狀的并稱(chēng)，是多種代謝成分異常聚集的的病理狀念。引起上述代謝失常癥狀的因素有很多，包括胰島素抵抗、炎癥反應(yīng)、脂肪組織分泌的各種細(xì)胞因子的參與、生活方式及遺傳因素等，但其根本原因還是能量代謝的失衡。隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和人們生活方式的改變，以肥胖、糖尿病、脂肪肝等代謝異常為特征的代謝綜合征的發(fā)病幾率在全球范圍內(nèi)日益增加，已成為危害人類(lèi)健康的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題。因此，代謝綜合征治療手段的探索和相關(guān)藥物的開(kāi)發(fā)已成為國(guó)內(nèi)外科學(xué)工作者關(guān)注的熱點(diǎn)。

腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase， AMPK）是細(xì)胞層面乃至整個(gè)機(jī)體層面的能量調(diào)節(jié)器，能夠維持能量代謝供求平衡。AMPK在機(jī)體能量較低的狀態(tài)下被激活（即胞內(nèi)AMP：ATP比值上調(diào)時(shí)），通過(guò)直接磷酸化下游代謝相關(guān)靶蛋白調(diào)控其活性，或者調(diào)控代謝相關(guān)基因的表達(dá)，從而促進(jìn)分解代謝，增加ATP的產(chǎn)生過(guò)程（如脂肪酸氧化、糖酵解），同時(shí)抑制合成代謝，減少ATP的消耗過(guò)程（如脂肪酸合成、糖異生），使機(jī)體恢復(fù)能量穩(wěn)態(tài)：基于AMPK對(duì)能量代謝的調(diào)控作用，AMPK的激活劑可能成為防治肥胖、糖尿病等代謝失常癥狀的有效手段。研究表明，大部分抗糖尿病藥物均以AMPK作為潛在靶點(diǎn)之一，例如治療糖尿病的一線藥物二甲雙胍和噻唑烷二酬，二者均可激活A(yù)MPK，進(jìn)而改善代謝失常癥狀。然而，代謝綜合征單純靠藥物治療很難達(dá)到理想效果，需要采取綜合治療手段。相關(guān)報(bào)道表明許多天然營(yíng)養(yǎng)成分也具有激活A(yù)MPK的功效，提示營(yíng)養(yǎng)干預(yù)可能成為除藥物治療外防治代謝綜合征的另一種新型有效手段。

本文在介紹AMPK的結(jié)構(gòu)和活性調(diào)節(jié)以及AMPK對(duì)下游代謝調(diào)控作用的基礎(chǔ)上，著重對(duì)幾種天然的AMPK激活劑在代謝綜合征防治方面的研究進(jìn)展做綜合性闡述。

1 AMPK的結(jié)構(gòu)及其活性調(diào)節(jié)

AMPK 屬于絲/蘇氨酸蛋白激酶，是一個(gè)異源三聚體，由負(fù)責(zé)催化的α亞基（α1或α2）以及負(fù)責(zé)調(diào)控的β亞基（β1或β2）及γ亞基（γl，γ2或γ3）組成。所有亞基都南獨(dú)立的基因編碼，可以組合形成12種復(fù)合體。α亞基N末端蘇氨酸172位點(diǎn)的磷酸化對(duì)AMVIPK的激活起到了關(guān)鍵作用，C末端則起到了連接β和γ亞基的作用。β亞基主要起一個(gè)支架的作用連接α和γ亞基，β亞基中心區(qū)域的碳水化合物結(jié)合模塊（carbohydrate bindingmodule，CBM）與結(jié)合糖原相關(guān)。γ亞基有4個(gè)串行重復(fù)的胱硫醚β-合成酶（cystathionineβ-syn- thase，CBS）區(qū)域，主要作用是為AMP與ATP提供結(jié)合位點(diǎn)。

AMPK的激活主要受到上游兩條不同信號(hào)通路的調(diào)控，一條是LKB1調(diào)控的AMP依賴(lài)性的通路，另一條是CaMKKβ調(diào)控的Ca2+依賴(lài)性的通路。此外，研究表明轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β激活的蛋白激酶l（TGFβ -aCtivated kinasel， TAKl）也可能調(diào)控AMPK活性。胞內(nèi)AMP/ATP比值的改變（如缺氧、葡萄糖剝奪等）、Ca2+濃度的改變以及激素、細(xì)胞因子、脂肪因子水平的改變均可能導(dǎo)致AMPK的激活。

2 AMPK調(diào)控下游代謝

AMPK所調(diào)控的下游與代謝綜合征相關(guān)通路如圖1所示?？傮w而言，AMPK的激活可以上調(diào)分解代謝通路，下淵合成代謝通路。在骨骼肌中，AMPK的激活主要通過(guò)促進(jìn)GLUT4由胞漿轉(zhuǎn)位至漿膜提高骨骼肌對(duì)葡萄糖的攝取利用，這種轉(zhuǎn)位作用與AS160及TBC1D1的磷酸化相關(guān)。AMIPK還可以通過(guò)提高漿膜GLUT）的轉(zhuǎn)錄活性，增加GLUT4的轉(zhuǎn)錄水平來(lái)促進(jìn)葡萄糖的攝取，并且這種促進(jìn)作用并不依賴(lài)于胰島素的參與。此外，AMPK的激活還可以通過(guò)上調(diào)PGClα促進(jìn)骨骼肌中線粒體生成。由于線粒體功能失常與代謝綜合征密切相關(guān)，這種AMPK激活后對(duì)線粒體生成的促進(jìn)作用可能有效緩解代謝紊亂癥狀。

代謝綜合征中伴隨的高血糖癥狀通常是由于骨骼肌等外周組織對(duì)胰島素刺激下葡萄糖攝取能力的下降，以及肝葡萄糖產(chǎn)生的增多造成的。在肝臟中，AMPK的激活可以下調(diào)糖異生相關(guān)基因的表達(dá)，包括磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（phospho-enolpyruvate carboxykinase，PEPCK）、葡萄糖-6-磷酸酶（glucose-6-phosphatase，G6P）等，這種下調(diào)作用可能是通過(guò)抑制轉(zhuǎn)錄兇子FOXOl 、CREB、HNF4α等實(shí)現(xiàn)的，進(jìn)而減少肝葡萄糖的輸出。

除去脂肪組織外，脂質(zhì)積累主要集中在肝臟和骨骼肌中，與胰島素抵抗的發(fā)生有密切聯(lián)系A(chǔ)MPK激活后可以抑制脂肪酸合成，促進(jìn)脂肪酸氧化。AMPK對(duì)脂肪酸合成抑制作用的急性調(diào)控通過(guò)磷酸化失活A(yù)CCl，長(zhǎng)期調(diào)控通過(guò)下調(diào)脂質(zhì)轉(zhuǎn)錄因子SREBP-I和ChREBP，進(jìn)而減少其下游脂質(zhì)合成基因ACC1及FAS等的表達(dá)水平。另一方而，AMPK激活后磷酸化失活A(yù)CC2，下調(diào)丙二酰輔酶A水平，進(jìn)而促進(jìn)脂肪酸氧化。上述AMPK對(duì)脂質(zhì)代謝的調(diào)控作用可以降低血漿中游離脂肪酸和甘油三酯的含量，減少組織中脂質(zhì)積累，改善脂代謝紊亂。

此外，AMPK的激活還可以抑制mTOR通路，進(jìn)而抑制蛋白質(zhì)合成，這可能與AMPK磷酸化mTOR的上游TSC2相關(guān)。

3 幾種天然的AMPK激活劑

目前報(bào)道較多的天然AMPK激活劑主要包括白藜蘆醇、姜黃索、表沒(méi)食了兒茶素沒(méi)食子酸酯、羥基酪醇、苦瓜相關(guān)活性化合物以及其他相關(guān)人然產(chǎn)物等，大多數(shù)天然產(chǎn)物對(duì)AMPK的激活機(jī)制尚需要進(jìn)一步探討。下文將根據(jù)上述天然產(chǎn)物機(jī)理研究的清晰程度對(duì)其研究進(jìn)展作一綜述。

3.1 白藜蘆醇

白黎醇是目前公認(rèn)的一種研究得較清楚的AMPK激性劑。它是從葡萄酒中提取出來(lái)的一種人然多盼類(lèi)物質(zhì)，化學(xué)名為（E）-3，5，4-三羥基二苯乙烯，脂溶性較好，具有抗腫瘤、抗心腦血管疾病、抗代謝紊亂、延緩衰老等功效。在細(xì)胞層面上，白藜蘆醇可以激活肌管細(xì)胞C2C12中AMPK，促進(jìn)肌管細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取，同時(shí)上調(diào)ACC的磷酸化水平，促進(jìn)脂肪酸的氧化分解過(guò)程。對(duì)肝細(xì)胞而言也有類(lèi)似效果，白藜蘆醇處理肝細(xì)胞可以通過(guò)激活A(yù)MPK，抑制下游ACC、FAS等脂質(zhì)合成相關(guān)基因的表達(dá)，從而減少高糖誘導(dǎo)下肝細(xì)胞中的脂質(zhì)積累。白藜蘆醇還可以上調(diào)脂肪細(xì)胞3T3 -L1的脂聯(lián)素水平，其機(jī)制與AMPK的激活、Akt/FOXOl通路的參與及DsbA-L的上凋相關(guān)。在哺乳動(dòng)物模型中，白藜蘆醇同樣具有激活A(yù)MPK，改善代謝紊亂的作用。在高熱量飲食誘導(dǎo)的動(dòng)物模型中，白藜蘆醇可以增加小鼠對(duì)胰島素的敏感性，延長(zhǎng)小鼠壽命，這可能與AMPK的激活相關(guān)。白藜蘆醇可以激活胰島素抵抗的KKA小鼠肝臟和比目魚(yú)肌中AMPK以及胰島素信號(hào)通路，降低血糖和血清胰島素水平，緩解胰島素抵抗癥狀。在LXR （liver一X receptor）誘導(dǎo)的小鼠肝臟脂質(zhì)積累模型中，白藜蘆醇的處理可以顯著降低血清中甘油三酯和膽同醇的水平，抑制肝臟脂質(zhì)的積累，而這種效應(yīng)是通過(guò)激活A(yù)MPK實(shí)現(xiàn)的。此外，在許多其他代謝紊亂相關(guān)的動(dòng)物模型中，白藜蘆醇也同樣具有激活A(yù)MPK的作用，如高脂飲食誘導(dǎo)的大鼠模型、STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠模及db/db糖尿病小鼠模等。人群實(shí)驗(yàn)顯示，相比二型糖尿病患者對(duì)照組，白藜蘆醇處理組患者骨骼肌AMPK表達(dá)及活性顯著上調(diào)，同時(shí)GLUT4的表達(dá)上調(diào)，提示白藜蘆醇可能通過(guò)激活A(yù)MPK調(diào)控患者骨骼肌能最消耗。從而對(duì)二型糖尿病的治療起到促進(jìn)作用。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究表明NAD+依賴(lài)性的去乙?；IRT1可能參與到白藜蘆醇對(duì)AMPK的激活中。 AMPK可能通過(guò)轉(zhuǎn)錄上調(diào)NAD+合成酶Nampt，進(jìn)而調(diào)控細(xì)胞內(nèi)NAD+的水平，激活SIRT1。反之，SIRT1也_可能作用于AMPK 上游，通過(guò)調(diào)控LKB1的活性和定位進(jìn)而激活A(yù)MPK。由此可見(jiàn)，SIRT1與AMPK具有密切聯(lián)系，但二者具體的調(diào)控關(guān)系還需進(jìn)一步探討。此外，也有研究表明，白藜蘆醇對(duì)AMPK相關(guān)代謝通路的調(diào)控作用可以不依賴(lài)于SIRT1的參與。

3.2 姜黃素

姜黃素是目前另一種被研究得較多的AMPK激活劑。它是從姜科植物根莖中提取出的一種疏水性多酚，在咖喱粉中含量較高，是常用的調(diào)料和食用色素，化學(xué)名為（E，E）-l，7-雙（4-羥基-3 -甲氧基苯基）-1，6一庚二烯_3，5-二酮，具有抗菌、抗炎、抗腫瘤、抗糖尿病等多種功效。研究表明，姜黃素可以顯著降低高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠體重及脂肪組織重量的增加，下調(diào)小鼠血清中總膽固醇、空腹血糖和胰島素水平，增強(qiáng)肥胖小鼠對(duì)胰島素敏感性。此外，姜黃素可以通過(guò)激活肝臟中AMPK，下調(diào)SREBP -lc的水平，進(jìn)而減少ACC及FAS的表達(dá)，抑制脂肪肝的形成，通過(guò)激活A(yù)MPK，抵制G6P和 PFPCK的活性減少肝葡萄糖的產(chǎn)生。在鏈脲佐菌素（Streptozocin，STZ）誘導(dǎo)的一型糖尿病人鼠模型中也有類(lèi)似的結(jié)果，姜黃素可以通過(guò)抑制AMPK-SREBP-1c通路，降低大鼠腎臟中甘油三酯的積累，通過(guò)激活LKBI-AMPK通路進(jìn)而增強(qiáng)脂肪酸和葡萄糖的氧化分解，部分改善骨骼肌以及肌管細(xì)胞L6中的胰島素抵抗癥狀。姜黃素對(duì)肌管細(xì)胞L6葡萄糖攝取的促進(jìn)作用可能是通過(guò)AMPK-p38 MAPK通路實(shí)現(xiàn)的。姜黃索還可以存在db/db小鼠結(jié)腸粘膜中激活A(yù)MPK，降低COX一2表達(dá)，抑制NF-kB的活性，對(duì)氧化偶氮甲烷誘導(dǎo)的肥胖小鼠結(jié)腸癌癇變的發(fā)展。此外，有研究表明姜黃素可以和胰島素協(xié)同作用增加肌管細(xì)胞C2C12中AMPK/ACC的磷酸化水平，促進(jìn)GLUT4的轉(zhuǎn)位，而這種協(xié)同作用在EGCG與胰島素的組合中并未觀察到。

3.3 表沒(méi)食子兒茶素沒(méi)食子酸酯（EGCG）

EGCC （epigallocatechin -3 -gallate）是綠茶茶多酚的主要組成成分，水溶性較好，因?yàn)榫哂刑厥獾牧Ⅲw結(jié)構(gòu)，抗氧化活性很強(qiáng)，在抗腫瘤、心血管疾病以及代謝紊亂相關(guān)疾病中起了重要作用。最近的研究表明，EGCG也具有激活A(yù)MPK的作用：EGCG可以抑制分離出的肝細(xì)胞中糖異生關(guān)鍵基因的表達(dá)減少肝葡萄糖的產(chǎn)生，這種抑制作用依賴(lài)于ROS -CaMKKβ-AMPK通路的激活。EGCC還可以通過(guò)激活ROS-AMPK通路抑制脂肪細(xì)胞3T3 -L1中脂質(zhì)積累。研究表明，將大鼠肌管細(xì)胞L6暴露于地塞米松的環(huán)境下可以通過(guò)模擬糖尿病增加胰島素受體底物-1 （insulin re-ceptor substrate 1，IRS-1）絲氨酸307的磷酸化水平，降低AMPK和AKT的磷酸化水平，抑制GLUT4的轉(zhuǎn)位和葡萄糖的攝取。EGCG的處理可以通過(guò)激活A(yù)MPK和PI3K/Akt通路改善上述地塞米松誘導(dǎo)的胰島素抵抗癥狀。蛋白質(zhì)組學(xué)分析表明，EGCG對(duì)游離脂肪酸（free fatty acid，F(xiàn)FA）誘導(dǎo)的肝細(xì)胞HepG2中脂質(zhì)積累的抑制作用可能與AMPK的激活相關(guān)，通過(guò)將部分FFA轉(zhuǎn)向氧化分解方向，進(jìn)而減少了胞內(nèi)脂質(zhì)和甘油三酯的累積，同時(shí)抑制了肝糖原的異生。在Wistar大鼠中，同時(shí)注射EGCG可以緩解靜脈注射FFA誘導(dǎo)的外周胰島素抵抗，這可能是通過(guò)降低氧化應(yīng)激、減少PKCO的膜轉(zhuǎn)位、激活A(yù)MPK信號(hào)通路以及改善胰島素信號(hào)通路來(lái)實(shí)現(xiàn)的。

3.4 羥基酪醇

代謝綜合征通常伴隨著炎癥反應(yīng)和心腦血管疾病的發(fā)生?！暗刂泻Ｉ攀场笨梢越档桶┌Y、動(dòng)脈粥佯硬化、心血管疾病以及炎癥等疾病的發(fā)病率，目前認(rèn)為橄欖油在其中起了重要作用。而從橄欖油中提取的一種多酚類(lèi)物質(zhì)——羥基酪醇（hy-droxytyrodol， HT）近年來(lái)受關(guān)注較多，化學(xué)名為3，4-二羥基苯基乙醇，屬于兩性分子，脂溶性與水溶性均較好。研究表明，在過(guò)氧化氫誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞氧化損傷模型中，HT的處理可以激活A(yù)MPK，進(jìn)而激活FOXO3a，促進(jìn)FOX03a由胞漿人核的轉(zhuǎn)運(yùn)，進(jìn)一步上調(diào)過(guò)氧化氫酶的表達(dá)水平，減少過(guò)氧化氫誘導(dǎo)的氧化損傷，增強(qiáng)細(xì)胞的抗氧化能力。上述研究提示HT可能通過(guò)激活A(yù)MPK及其下游相關(guān)通路預(yù)防與代謝綜合征相關(guān)的心血管疾病的發(fā)生。此外，在實(shí)驗(yàn)室前期的工作中我們發(fā)現(xiàn)HT處理脂肪細(xì)胞3T3-L1 30 min后可以顯著增加細(xì)胞內(nèi)AMPK和ACC的蛋白質(zhì)磷酸化水平、PPAR-α、PPAR-γ和CPT-1的miRNA水平以及細(xì)胞上清液中FFA的含量，提示HT可能通過(guò)激活A(yù)MPK，抑制ACC的活性，上調(diào)脂肪酸氧化相關(guān)基因的表達(dá)，從而抑制了脂肪酸的合成，促進(jìn)了脂肪酸的氧化分解過(guò)程。同時(shí)，我們還發(fā)現(xiàn)HT處理可以顯著增加脂肪細(xì)胞PGClα的表達(dá)及轉(zhuǎn)錄活性，從而促進(jìn)脂肪細(xì)胞線粒體的生成，這可能也是通過(guò)上游AMPK的激活來(lái)調(diào)控的。我們的最新研究結(jié)果表明，HT對(duì)高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠及db/db糖尿病小鼠的代謝紊亂癥狀具有顯著改善作用，其機(jī)制可能是通過(guò)于AMPK下游的SREBP-lc/FAS通路來(lái)實(shí)現(xiàn)的。

3.5 苦瓜相關(guān)活性化合物

苦瓜中90%以上的成分是水，除此之外還含有蛋白質(zhì)、脂肪、糖類(lèi)、維生素、無(wú)機(jī)鹽以及苫瓜苷、苦瓜素等特殊成分?？喙暇哂星鍩峤舛?、抗炎、抗腫瘤、提高免疫力的作用，還可以降低體重、血脂和血糖，改善糖尿病等代謝紊亂癥狀?？喙系墓麑?shí)、莖、葉、種子等部位，以及苦瓜的水提取物、醇提取物等均具有抗糖尿病的作用?？喙现锌固悄虿∮行С煞值奶剿饕恢笔悄壳把芯康臒狳c(diǎn)，已報(bào)道的有苦瓜蛋白、苦瓜素、生物堿、多肽類(lèi)以及三萜類(lèi)化合物等。最近的研究更是表明，苦瓜相關(guān)活性化合物對(duì)血糖和血脂的調(diào)節(jié)作用可能是通過(guò)激活A(yù)MPK來(lái)實(shí)現(xiàn)的。從苦瓜中提取的幾種苦瓜苷在肌管細(xì)胞L6及脂肪細(xì)胞3T3 -L1中均可以激活A(yù)MPK，刺激GLUT4的轉(zhuǎn)位。同時(shí)，這幾種苦瓜苷還可以在胰島素敏感及胰島素抵抗的小鼠中增強(qiáng)脂肪酸氧化和葡糖糖利用水平，這些效應(yīng)均與AMPK的激活相關(guān)?？喙涎苌娜祁?lèi)化合物可以在體外實(shí)驗(yàn)和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中激活A(yù)MPK，促進(jìn)GLUT4的轉(zhuǎn)位，提高葡萄糖利用率，改善胰島素抵抗癥狀，而這種AMPK的激活是通過(guò)上游CaMKβ調(diào)控的。在動(dòng)物模型中，經(jīng)過(guò)4周苦瓜提取物（momordica charantia extract，MCE）的飼喂可以顯著降低高脂飲食誘導(dǎo)的小鼠內(nèi)臟脂肪重量和血糖水平，增加小鼠肝臟中AMPK的磷酸化水平，減少PEPCK的表達(dá)以及葡萄糖的輸出。此外，MCE還可以通過(guò)抑制AMPK下游SREBP-lc及脂肪酸合成相關(guān)酶的水平降低血清中甘油三酯的水平，但MCE中具體起作用的活性成分還需進(jìn)一步探討。

3.6 其他天然AMPK激活劑

α-硫辛酸是與線粒體代謝相關(guān)的一個(gè)輔酶，可以通過(guò)抑制下丘腦AMPK減少攝食，降低體重。在外周組織中，α -硫辛酸町以激活骨骼肌AMPK促進(jìn)葡萄糖的攝取利用，激活肝臟中AMPK抑制脂質(zhì)積累，還可以激活脂肪組織中AMPK，部分改善胰島素抵抗癥狀。此外，α-硫辛酸在肌管細(xì)胞C2C12、脂肪細(xì)胞3T3-L1、肝細(xì)胞HepG2以及胰島β細(xì)胞中也具有激活A(yù)MPK調(diào)控代謝的作用。其他改善代謝紊亂作用的天然AMPK激活劑還包括黃連素、人參提取物、黃芩提取物、橘皮類(lèi)黃酮等。因?yàn)楸疚闹饕獋?cè)重于營(yíng)養(yǎng)干預(yù)，而這些活性物質(zhì)許多屬于中藥的范疇，這里就不再一一贅述。

4 AMPK激活劑存在的挑戰(zhàn)與問(wèn)題

AMPK激活劑可以通過(guò)調(diào)控糖代謝與脂代謝改簿代謝紊亂癥狀，但是目前仍存在一些挑戰(zhàn)與問(wèn)題。首先我，是AMPK亞型特異性的問(wèn)題。AMPK總共能組成12種復(fù)合物亞型，但是并不確定是否所有亞型被激活至同一程度才可以在體內(nèi)達(dá)到改善代謝紊亂的最好效果。并且，同種物種不同組織以及不同物種同種組織中AMPK的亞型組成均不同，因此，探索具有亞型特異性的AMPK激活劑成為目前的挑戰(zhàn)之一。另一個(gè)挑戰(zhàn)是探索具有組織特異性的AMPK激活劑。在肝臟、骨骼肌等外周組織中激活A(yù)MPK可以增加脂肪酸氧化分解、提高葡萄糖的攝取、減少葡萄糖異生，從而改善代謝紊亂癥狀，但是在下丘腦中激活A(yù)MPK則會(huì)增加攝食，引起體重的增加。因此好的AMPK激活劑應(yīng)該起到在外周激活，在下丘腦抑制的作用，比如α -硫辛酸。此外，AMPK激活劑普遍存在一些副作用，大多數(shù)激活劑為問(wèn)接AMPK激活劑，都是通過(guò)抑制線粒體復(fù)合物中的一個(gè)或者幾個(gè)，導(dǎo)致ATP產(chǎn)生受阻，進(jìn)而激活A(yù)MPK的，具有一定線粒體毒性，只有少數(shù)通過(guò)Ca2+調(diào)控AMPK活性，如苦瓜中的某些活性成分。因此，探索直接的、可以模擬AMP功能的AMPK激活劑也是今后研究的方向之一。

5 小結(jié)

代謝綜合征產(chǎn)生的根本原因足能是量代謝的失衡。作為細(xì)胞和整個(gè)機(jī)體的能量調(diào)節(jié)器，AMPK的激活可以增強(qiáng)肝臟、肌肉和脂肪組織的能量代謝，通過(guò)調(diào)控糖代謝與脂代謝相關(guān)通路，改善肥胖、脂肪肝、胰島素抵抗等代謝紊亂癥狀。因此，AMPK的激活劑有望成為防治代謝綜合征的有效手段。一些傳統(tǒng)的抗糖尿病藥物均以AMPK作為潛在靶點(diǎn)，然而單純的藥物治療很難達(dá)到理想治療效果。許多天然營(yíng)養(yǎng)成分也具有激活A(yù)MPK的功效，提示營(yíng)養(yǎng)干預(yù)可能為代謝綜合征的預(yù)防與治療提供更廣闊的前景。