楊玉亞++葉曉芬++蔡映云

摘 要 1例47歲男性患者因“肺曲霉病”住院治療。因抗真菌藥敏試驗顯示耐藥或用藥后治療效果欠佳及肝功能異常而先后停用卡泊芬凈和伏立康唑。換用兩性霉素B脂質(zhì)體靜脈滴注治療病灶吸收緩慢，且腎功能有受損趨勢。給予聯(lián)合兩性霉素B（AmB）霧化吸入治療，因出現(xiàn)嗆咳、咽痛等局部刺激癥狀而停用。臨床藥師認(rèn)為兩性霉素B霧化吸入療效好，安全性高，局部藥物濃度維持時間長，雖然局部不良反應(yīng)發(fā)生率較高，但降低吸入藥物濃度可以避免或減輕不良反應(yīng)。建議繼續(xù)聯(lián)合霧化吸入兩性霉素B。臨床醫(yī)生采納臨床藥師意見，減低霧化吸入兩性霉素B的濃度，待患者耐受后再逐漸提高濃度和劑量。聯(lián)合給藥2周后，咳嗽癥狀基本消失。復(fù)查纖支鏡示支氣管腔病灶顯著減少。隨訪腎功能無進一步惡化。

關(guān)鍵詞 肺曲霉病 兩性霉素B 霧化吸入 臨床藥師

中圖分類號：R563.19 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1006-1533（2014）07-0025-04

The intravenous infusion of amphotericin B combined

with aerosol inhalation for pulmonary aspergillosis： 1 case report

YANG Yuya1*， YE Xiaofen2， CAI Yingyun3

（1. The Ministry of Health Clinical Pharmacists Training Base， Zhongshan Hospital， Fudan University；

2. Pharmaceutical Preparation Section； 3. Senile Disease Section； Zhongshan Hospital， Fudan University， Shanghai 200032， China）

ABSTRACT A 47-year-old man was hospitalized for pulmonary aspergillosis. The use of caspofungin and voriconazole were gradually stopped because the antifungal susceptibility test indicated resistance to caspofungin， the therapeutic efficacy was unsatisfactory and hepatic dysfunction occurred to him owing to the treatment of voriconazole. Amphotericin B （AmB） liposome was used instead by intravenous infusion. Consequently， lesions were slowly absorbed， however its likely to impair his renal function. The patient had local irritations such as bucking and pharyngalgia when aerosol AmB inhalation was coadministrated. So taking aerosol AmB inhalation was also stopped. Clinical pharmacist considers that aerosol inhalation of AmB has better curative effect and safety， and its local concentration can be maintained for a long time. Although the incidence rate of local adverse reaction is higher， it could be avoided or relieved by reducing the inspired concentration. So clinical pharmacist advised to continue the combination therapy with aerosol AmB inhalation， and the clinician adopted this suggestion and gradually increased dosage of inhalation according to this patients tolerance. His cough almost disappeared after this dosage regimen was maintained for 2 weeks. More importantly fiberoptic bronchoscopy showed that lesions in bronchial lumen reduced significantly， and no deterioration of renal function was observed during follow-up.

KEY WORDS pulmonary aspergillosis； amphotericin B； aerosol inhalation； clinical pharmacist

1 病史摘要

患者，男性，47歲。2周前受涼后出現(xiàn)發(fā)熱、畏寒，體溫最高38.9 ℃。伴輕微咽痛、咳嗽、咳痰，無其它不適。血常規(guī)示白細(xì)胞（WBC ）28.9×109/L，中性粒細(xì)胞比率（N%）92.1%。胸部CT示：支氣管炎伴兩肺感染。外院抗生素治療11 d，咽痛、咳嗽、咳痰癥狀較前加重，伴胸悶、氣促、聲音嘶啞，咳黃膿痰。復(fù)查血常規(guī)WBC及N%有所上升。不吸氧動脈血氣分析：pH 7.49，動脈血二氧化碳分壓（PaCO2） 39.7 mmHg，動脈血氧分壓（PaO2） 58.5 mmHg。胸部增強CT示：兩肺多發(fā)散在分布的彌漫性大小不一的斑片狀密度增高影，形態(tài)不規(guī)則，內(nèi)見充氣的氣管影，陰影較11 d前增多，縱隔內(nèi)未見明顯占位。遂轉(zhuǎn)入我院進一步治療?；颊咦园l(fā)病以來精神睡眠差，胃納欠佳，大小便正常，體重約減輕2 kg。既往有青霉素過敏史，有長期木屑密切接觸史。

1）入院體格檢查 體溫 36.8℃，心律 90次/min，呼吸 22次/min，血壓 110/70 mmHg。神志清晰，步入病房，營養(yǎng)欠佳，精神不佳。全身淺表淋巴結(jié)無腫大。頸軟，雙肺叩診清音，雙肺可聞及散在哮鳴音。心率90次/min，律齊。腹部體檢無異常，雙下肢無水腫。其他檢查無殊。

2）入院實驗室檢查 血常規(guī)：WBC 33.72×109/L，N% 94.5%。肝功能：白蛋白（Alb）27 g/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）79 U/L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）86 U/L，乳酸脫氫酶（LDH）306 U/L。腎功能：尿素（BUN）4.9 mmol/L，肌酐（Cr）44 ?mol/L，尿酸（UA）48 ?mol/L。血電解質(zhì)：Na+ 132 mmol/L，K+ 3.1 mmol/L，Cl- 91 mmol/L。動脈血氣分析（吸氧2 L/min）：pH 7.53，PaO2 84 mmHg，PaCO2 35 mmHg，HCO3- 29.2 mmol/L，BE-b 6.4 mmol/L，SaO2% 97%。

3）入院診斷 重癥肺炎。

入院后給予抗感染（美羅培南1 g q8h + 莫西沙星0.4 g qd）、補充電解質(zhì)、止咳祛痰、保肝等治療1周，上述癥狀無改善。痰培養(yǎng)示曲霉（+）；支氣管鏡活檢病理及吸引物示：鏡下為大量急慢性炎癥細(xì)胞、支氣管軟骨及霉菌菌絲、孢子。結(jié)合免疫組化及特殊染色結(jié)果，符合急慢性炎癥伴霉菌感染，傾向曲霉。

故修正診斷為肺曲霉病。停用抗細(xì)菌藥物，開始抗真菌治療。伏立康唑（0.4 g q12h初始劑量，0.2 g q12h維持劑量）聯(lián)合卡泊芬凈（70 mg qd初始劑量，50 mg qd維持劑量）治療2周后癥狀稍有減輕，肝功能恢復(fù)正常，復(fù)查CT示病灶較入院前略有吸收。且曲霉藥敏實驗顯示對卡泊芬凈敏感性差。則停用卡泊芬凈，單用伏立康唑（0.2 g q12h）繼續(xù)抗真菌治療1月余?；颊呖人?、咳痰較前稍好轉(zhuǎn)，體溫正常。血常規(guī)WBC、N%均恢復(fù)至正常。復(fù)查CT示病灶較1月前有所吸收，但纖支鏡檢查示支氣管腔內(nèi)病灶較前有所增加。且肝功能ALT、AST、ALP、γ-GT均出現(xiàn)不同程度升高（圖1）。遂改用兩性霉素B脂質(zhì)體抗真菌治療。給藥劑量從20 mg/d逐漸增加，至第5日達(dá)100 mg/d維持劑量。用藥3周后，患者體溫一直正常，咽痛、氣急、黃痰消失，但咳嗽仍較頻繁。CT示病灶較前有進一步吸收。纖支鏡檢查示氣管及雙側(cè)主支氣管和部分葉段支氣管見較多黏膜下突起物，較前次檢查無明顯好轉(zhuǎn)。臨床醫(yī)生認(rèn)為有調(diào)整治療方案的必要，曾考慮提高兩性霉素B脂質(zhì)體劑量，但當(dāng)時腎功能已出現(xiàn)異常，Cr和BUN分別為103 ?mol/L和15.5 mmol/L（圖1）。決定不增加兩性霉素B脂質(zhì)體靜脈用藥劑量，而在原靜脈用藥的基礎(chǔ)上增加兩性霉素B霧化吸入。起始劑量為25 mg加入10 ml生理鹽水中 bid吸入。因局部刺激過大且出現(xiàn)劇咳、頭暈癥狀，患者不能耐受，換成5 mg加入10 ml生理鹽水中吸入，患者仍然不能耐受。故暫時停止霧化吸入。

2 臨床藥師的建議

1）該病例肺曲霉病診斷比較明確，但治療困難，是1例難治性病人。經(jīng)過2個多月抗真菌治療，療效仍不滿意，應(yīng)當(dāng)調(diào)整治療方案?！渡８５驴刮⑸镏委熤改稀穂1]指出，對確診的侵襲性肺曲霉感染患者首選伏立康唑，備選兩性霉素B脂質(zhì)體或卡泊芬凈或米卡芬凈。該病人初始使用伏立康唑聯(lián)合卡泊芬凈抗真菌治療，由于曲霉藥敏試驗顯示對卡泊芬凈不敏感，盡管體外藥敏試驗不一定真正反映在體內(nèi)的效果，但卡泊芬凈無效的可能還是很大的。遂單用伏立康唑，但抗真菌效果不理想，且出現(xiàn)肝功能損害。目前兩性霉素B脂質(zhì)體的劑量還是較小的，有提高的空間。但患者應(yīng)用兩性霉素B脂質(zhì)體3周后腎功能已經(jīng)損害，增高劑量可能使腎功能進一步惡化，甚至衰竭。聯(lián)合霧化吸入兩性霉素B，由于局部刺激病人無法耐受，調(diào)整治療方案的余地十分有限。

2）臨床藥師查閱了相關(guān)文獻(xiàn)，提出針對該患者全身用藥對局部管腔病灶效果不佳的情況，聯(lián)合霧化吸入兩性霉素B可能是最適用于該患者的治療方案。

早在20世紀(jì)80年代，國外已提出霧化吸入兩性霉素B作為肺部真菌感染的輔助治療方法[2]。Mohamnad等[3]報道霧化吸入兩性霉素B對侵襲性肺曲霉病的預(yù)防效果明顯，且藥物相互作用更少，毒性更小。盧鑫等[4]對霧化吸入兩性霉素B預(yù)防侵襲性肺曲霉病效果的Meta分析研究顯示：預(yù)防性霧化吸入兩性霉素B能有效降低實驗動物肺曲霉感染死亡率，但并未降低曲霉感染相關(guān)病死率及總死亡率，需要更進一步的臨床研究。Konizumi等[5]研究顯示，試驗羊霧化吸入5 mg和30 mg 兩性霉素B后在支氣管肺泡灌洗液中0.5 h達(dá)峰濃度（分別為233.8±138.3 ng/ml及217.7±53.8 ng/ml），24 h時濃度仍為22.1±2.0 ng/ml及29.9±10.4 ng/ml，而血藥濃度未能測出。Monforte等[6]研究顯示，39位肺移植患者霧化吸入6 mg 兩性霉素B后，肺泡灌洗液濃度在4 h為15.75 ?g/ml，24 h為11.02 ?g/ml，48 h為10.58 ?g/ml，其中5名患者血中AmB濃度未檢測到。Diot等[7]和Marra等[8]的研究同樣顯示兩性霉素B霧化吸入在支氣管肺泡灌洗液中濃度較高，而血藥濃度極低的結(jié)果?？梢婌F化吸入兩性霉素B對于支氣管腔局部病灶可能有效。由于兩性霉素B的全身不良反應(yīng)與血藥濃度相關(guān)，霧化吸入對血藥濃度的輕微影響估計不會加重腎功能損害。

3）霧化吸入的局部不良反應(yīng)與吸入藥物種類及濃度、患者是否掌握吸入技巧等相關(guān)。為減少霧化吸入的不良反應(yīng)，吸入藥物的濃度不能過大，吸入速度應(yīng)由慢到快，霧化量由小到大，使患者逐漸適應(yīng)。盧鑫等[4]的Meta分析研究顯示：霧化吸入兩性霉素B 最常見的不良反應(yīng)為咳嗽、味覺障礙及惡心，累積發(fā)生率在30%～50%之間，可見其不良反應(yīng)發(fā)生率相對較高。該患者吸入兩性霉素B也出現(xiàn)了不能耐受的嗆咳等，該不良反應(yīng)僅僅是局部的，并非嚴(yán)重不良反應(yīng)。故建議進一步降低吸入濃度，同時指導(dǎo)患者正確吸入，吸后及時漱口。密切觀察不良反應(yīng)，在患者能耐受的情況下，逐漸增加劑量。

3 治療轉(zhuǎn)歸

醫(yī)生接受了臨床藥師的建議，聯(lián)合霧化吸入兩性霉素B從2.5 mg/10 ml初始劑量開始，逐漸增加至25 mg/10 ml，bid維持劑量。未再出現(xiàn)局部刺激癥狀、也無頭暈等不良反應(yīng)。聯(lián)合用藥2周余，患者咳嗽癥狀基本消失，復(fù)查纖支鏡示管腔病灶較2周前顯著減少。復(fù)查CT顯示病灶較前繼續(xù)吸收。隨訪腎功能沒有進一步惡化。

4 體會

1）藥師下臨床要充分發(fā)揮藥學(xué)知識的優(yōu)勢，對藥物治療發(fā)表意見。本例主要從藥動學(xué)和藥效學(xué)方面入手參與臨床用藥，對這例治療上困難重重、顧此失彼的難治性病人提出合理用藥的建議，并取得成功。

2）充分認(rèn)識到文獻(xiàn)的重要性，用文獻(xiàn)說話。各類藥物書上都沒有兩性霉素B霧化吸入的治療方法，這并不是一個常規(guī)的給藥途徑。藥師如何拿出證據(jù)說明聯(lián)合兩種給藥途徑是更好的治療方案？通過查閱文獻(xiàn)，了解國內(nèi)外關(guān)于兩性霉素B霧化吸入的研究及分析，從而獲得了強有力的證據(jù)。

總之，臨床藥師不但要參與常見病的常規(guī)藥物治療，也要參與疑難病的藥物治療。碰到特殊的病人或病情，或治療上發(fā)生矛盾、存在風(fēng)險，臨床藥師要勇于面對。有為才能有位！

參考文獻(xiàn)

[1] 桑福德. 桑福德抗微生物治療指南[M]. 41版. 北京： 中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社， 2011： 102.

[2] 高衛(wèi)衛(wèi)， 李培， 施毅. 局部應(yīng)用兩性霉素B在深部真菌感染治療中的應(yīng)用及評價[J]. 中國感染與化療雜志， 2012， 12（5）： 397-400.

[3] Mohammad RA， Klein KC. Inhaled amphotericin B for prophylaxis against invasive Aspergillus infections[J]. Ann Pharmacother， 2006， 40（12）： 2148-2154.

[4] 盧鑫， 孫文達(dá)， 高偉， 等. 霧化吸入兩性霉素B 對侵襲性肺曲霉病預(yù)防效果的Meta 分析[J]. 中國呼吸與危重監(jiān)護雜志， 2012， 11（1）： 28-36.

[5] Konizumi T， Kubo K， Kaneki T， et al. Pharmacokinetic evaluation of amphotericin B in lung tissue： lung lymph distribution after aerosolization and inhalation of amphotericin B[J]. Antimicrob Agents Chemother， 1998， 42（7）： 1597-1600.

[6] Monforte V， Roman A， Gavaldá J， et al. Nebulized amphotericin B concentration and distribution in the respiratory tract of lung transplanted patients[J]. Transplantation， 2003， 75（9）： 1571-1574.

[7] Diot P， Rivoire B， Le Pape A， et al. Deposition of amphotericin B aerosols in pulmonary aspergilloma[J]. Eur Respir J， 1995， 8（8）： 1263-1268.

[8] Marra F， Partovi N， Wasan KM， et al. Amphotericin B disposition after aerosol inhalation in lung transplant recipients[J]. Ann Pharmacother， 2002， 36（1）： 46-51.

（收稿日期：2013-06-13）

3 治療轉(zhuǎn)歸

醫(yī)生接受了臨床藥師的建議，聯(lián)合霧化吸入兩性霉素B從2.5 mg/10 ml初始劑量開始，逐漸增加至25 mg/10 ml，bid維持劑量。未再出現(xiàn)局部刺激癥狀、也無頭暈等不良反應(yīng)。聯(lián)合用藥2周余，患者咳嗽癥狀基本消失，復(fù)查纖支鏡示管腔病灶較2周前顯著減少。復(fù)查CT顯示病灶較前繼續(xù)吸收。隨訪腎功能沒有進一步惡化。

4 體會

1）藥師下臨床要充分發(fā)揮藥學(xué)知識的優(yōu)勢，對藥物治療發(fā)表意見。本例主要從藥動學(xué)和藥效學(xué)方面入手參與臨床用藥，對這例治療上困難重重、顧此失彼的難治性病人提出合理用藥的建議，并取得成功。

2）充分認(rèn)識到文獻(xiàn)的重要性，用文獻(xiàn)說話。各類藥物書上都沒有兩性霉素B霧化吸入的治療方法，這并不是一個常規(guī)的給藥途徑。藥師如何拿出證據(jù)說明聯(lián)合兩種給藥途徑是更好的治療方案？通過查閱文獻(xiàn)，了解國內(nèi)外關(guān)于兩性霉素B霧化吸入的研究及分析，從而獲得了強有力的證據(jù)。

總之，臨床藥師不但要參與常見病的常規(guī)藥物治療，也要參與疑難病的藥物治療。碰到特殊的病人或病情，或治療上發(fā)生矛盾、存在風(fēng)險，臨床藥師要勇于面對。有為才能有位！

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[8] Marra F， Partovi N， Wasan KM， et al. Amphotericin B disposition after aerosol inhalation in lung transplant recipients[J]. Ann Pharmacother， 2002， 36（1）： 46-51.

（收稿日期：2013-06-13）

3 治療轉(zhuǎn)歸

醫(yī)生接受了臨床藥師的建議，聯(lián)合霧化吸入兩性霉素B從2.5 mg/10 ml初始劑量開始，逐漸增加至25 mg/10 ml，bid維持劑量。未再出現(xiàn)局部刺激癥狀、也無頭暈等不良反應(yīng)。聯(lián)合用藥2周余，患者咳嗽癥狀基本消失，復(fù)查纖支鏡示管腔病灶較2周前顯著減少。復(fù)查CT顯示病灶較前繼續(xù)吸收。隨訪腎功能沒有進一步惡化。

4 體會

1）藥師下臨床要充分發(fā)揮藥學(xué)知識的優(yōu)勢，對藥物治療發(fā)表意見。本例主要從藥動學(xué)和藥效學(xué)方面入手參與臨床用藥，對這例治療上困難重重、顧此失彼的難治性病人提出合理用藥的建議，并取得成功。

2）充分認(rèn)識到文獻(xiàn)的重要性，用文獻(xiàn)說話。各類藥物書上都沒有兩性霉素B霧化吸入的治療方法，這并不是一個常規(guī)的給藥途徑。藥師如何拿出證據(jù)說明聯(lián)合兩種給藥途徑是更好的治療方案？通過查閱文獻(xiàn)，了解國內(nèi)外關(guān)于兩性霉素B霧化吸入的研究及分析，從而獲得了強有力的證據(jù)。

總之，臨床藥師不但要參與常見病的常規(guī)藥物治療，也要參與疑難病的藥物治療。碰到特殊的病人或病情，或治療上發(fā)生矛盾、存在風(fēng)險，臨床藥師要勇于面對。有為才能有位！

參考文獻(xiàn)

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[6] Monforte V， Roman A， Gavaldá J， et al. Nebulized amphotericin B concentration and distribution in the respiratory tract of lung transplanted patients[J]. Transplantation， 2003， 75（9）： 1571-1574.

[7] Diot P， Rivoire B， Le Pape A， et al. Deposition of amphotericin B aerosols in pulmonary aspergilloma[J]. Eur Respir J， 1995， 8（8）： 1263-1268.

[8] Marra F， Partovi N， Wasan KM， et al. Amphotericin B disposition after aerosol inhalation in lung transplant recipients[J]. Ann Pharmacother， 2002， 36（1）： 46-51.

（收稿日期：2013-06-13）