李玲　肖文良

【摘要】系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）為自身免疫性疾病，SLE患者的心血管疾病發(fā)生率及死亡率均高于普通人群，尤其是動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis AS）性疾病。但傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素不能完全解釋其機(jī)制，新發(fā)現(xiàn)的危險(xiǎn)如高同型半胱氨酸血癥、胰島素抵抗、代謝綜合征和自身抗體也可能起重要作用。SLE與AS的發(fā)生發(fā)展有密切關(guān)系，現(xiàn)就SLE易伴發(fā) AS的可能機(jī)制做一綜述。

【關(guān)鍵詞】 動(dòng)脈粥樣硬化；系統(tǒng)性紅斑狼瘡； 危險(xiǎn)因素；機(jī)制

【Abstract】Systemic lupus erythematosus （SLE） are autoimmune disorders. The incidence and morbidity of coronary artery disease are much higher in SLE than in the general population. But traditional cardiovascular risk factors do not fully explain the excessive cardiovascular events， some new factors， such as high cysteine， insulin resistance，metabolic syndrome and inflammation may play an important role . There is a close relationship between SLE and AS development. This review provides the possible mechanism in the SLE easily with atherosclerosis.

【key words 】Systemic lupus erythematosus； Atherosclerosis； risk factors；mechanism

【中圖分類號(hào)】R722.12 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】B【文章編號(hào)】1004-4949（2014）04-0091-01

引 言

系統(tǒng)性紅斑狼瘡是累及多器官的自身免疫性疾病，病程遷延反復(fù)，以某一臟器損害為首發(fā)，導(dǎo)致多系統(tǒng)損害。雖然腎功能衰竭、感染、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害是SLE死亡的主要原因，但是隨著醫(yī)療水平的提高SLE病人生存率也較前提高，心血管疾病就成為該病死亡率增加的重要原因。SLE患者的冠心病（CHD）發(fā)病率顯著高于普通人群，國(guó)外研究表明[1]，CHD已經(jīng)成為SLE 遠(yuǎn)期死亡的主要原因。心血管系統(tǒng)是SLE常累及的重要臟器之一， SLE患者合并AS相關(guān)疾病的概率為正常人群的數(shù)倍，常在青中年表現(xiàn)出重要臟器血管AS[2]。傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素可以部分解釋SLE患者易伴發(fā)AS的原因，但其所起的作用沒有在普通人群中明顯，加之近年來(lái)新發(fā)現(xiàn)的危險(xiǎn)因素也起一定作用，因此有必要探討SLE患者易伴發(fā)AS發(fā)生的可能機(jī)制。

1 SLE患者易伴發(fā)AS的現(xiàn)狀

SLE好發(fā)于20-40歲的女性，男女患病率之比1：8一9[3]。SLE患者發(fā)生心血管疾病的危險(xiǎn)性明顯升高，其發(fā)生率是正常人群的5～6倍， SLE患者發(fā)生CHD的概率大約是普通人群的50倍[4]。研究表明[5]，SLE患者發(fā)生AS的風(fēng)險(xiǎn)性增高， SLE患者病變程度明顯高于非SLE患者。

2 SLE伴發(fā)AS的危險(xiǎn)因素

2.1 傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素：高血壓病、血脂異常、高齡、吸煙、糖尿病、遺傳等傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素可用于預(yù)測(cè)SLE患者心血管疾病的發(fā)生。高血壓病和高脂血癥已證實(shí)為SLE患者高發(fā)腦卒中的危險(xiǎn)因素[6]。Urowitz等[7]研究顯示， SLE患者的致動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因子在研究起始階段就已存在，而且同時(shí)伴有體質(zhì)指數(shù)超標(biāo)、交感神經(jīng)長(zhǎng)期興奮、心血管病家族史等危險(xiǎn)因素。

2.2 新發(fā)現(xiàn)的AS危險(xiǎn)因素

高同型半胱氨酸血癥、胰島素抵抗、代謝綜合征和炎癥反應(yīng)是近年來(lái)新發(fā)現(xiàn)的危險(xiǎn)因素。SLE患者的胰島素抵抗增強(qiáng)、代謝綜合征發(fā)病概率增加[4]，SLE患者體內(nèi)的循環(huán)免疫復(fù)合物水平較高，且與炎癥反應(yīng)相關(guān)，參與AS整個(gè)過程[4]，還可引起巨噬細(xì)胞內(nèi)膽固醇（TC）的堆積，加速AS形成。

3 SLE易伴發(fā)AS的可能機(jī)制

AS是以血管內(nèi)皮受損、功能障礙為特征，是心血管疾病的病理基礎(chǔ)。存在傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素的SLE患者易并發(fā)AS，但在控制了傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素后，SLE患者出現(xiàn)AS相關(guān)心血管事件的危險(xiǎn)率仍增高，說(shuō)明SLE患者發(fā)生AS的機(jī)制遠(yuǎn)比普通人群復(fù)雜。AS的病理變化存在變質(zhì)、滲出和增生等炎癥特征。SLE易并發(fā)AS與炎癥、心血管危險(xiǎn)因素、SLE疾病本身、藥物治療等因素有關(guān)。

3.1 炎癥機(jī)制

3.1.1細(xì)胞因子：SLE患者血清中存在高水平的炎性因子。白介素6（IL-6）可通過體液和細(xì)胞免疫功能影響炎癥，與SLE患者心血管疾病的發(fā)生密切相關(guān)。SLE患者體內(nèi)的腫瘤壞因子（TNF-A）刺激內(nèi)皮細(xì)胞高表達(dá)，促進(jìn)炎癥反應(yīng)；同時(shí)抑制脂蛋白脂肪酶活性，進(jìn)一步加劇脂代謝紊亂。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-B1（TGF-B1）具免疫抑制作用，抑制平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞增生，調(diào)控炎癥反應(yīng)，維持血管壁的正常結(jié)構(gòu)。

3.1.2 血管內(nèi)皮功能障礙：血管內(nèi)皮通過其完整性維持功能，內(nèi)皮功能異常是AS的重要特征，在AS的發(fā)生、發(fā)展過程中起重要作用，且是AS發(fā)生的啟動(dòng)步驟。AS的危險(xiǎn)因子可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生凋亡，導(dǎo)致內(nèi)皮完整性受損。SLE患者自身抗體可與內(nèi)皮結(jié)合，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡導(dǎo)致AS，加之SLE患者的血管內(nèi)皮再生能力受損，加速AS發(fā)生。

3.1.3 自身抗體的作用：在AS斑塊中可檢測(cè)到多種抗體，而且抗體滴度在SLE患者體內(nèi)的高于一般人群[8， 9]。補(bǔ)體系統(tǒng)是免疫應(yīng)答過程中的重要效應(yīng)系統(tǒng)，補(bǔ)體做為非特異炎癥因子參與AS的病理過程[10]。補(bǔ)體水平與血脂水平直接相關(guān)，脂代謝紊亂影響補(bǔ)體的表達(dá)及活性，高脂血癥患者補(bǔ)體c3水平升高[11]。SLE患者免疫功能紊亂，體內(nèi)補(bǔ)體被大量消耗，故血清補(bǔ)體水平下降與狼瘡活動(dòng)度相關(guān) [12]。

3.1.4 氧化與抗氧化失衡：氧化應(yīng)激可引起內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，刺激內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生多種過氧化物，導(dǎo)致局部血管壁損傷；還可使滑膜組織可產(chǎn)生并釋放多種炎性因子入血，促AS病變。同型半胱氨酸（Hcy）是AS的一個(gè)重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，可產(chǎn)生一系列活性氧中間產(chǎn)物，抑制NO合成并促進(jìn)其降解，引起血管內(nèi)皮功能不全，使血管內(nèi)皮抗氧化能力下降；Hcy還可引起DNA損傷并導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，釋放凋亡DNA片段，刺激機(jī)體產(chǎn)生更多的自身抗體，加重血管內(nèi)皮的損害。

3.2高血壓?。焊哐獕翰∈荢LE常見的臨床表現(xiàn)之一，發(fā)生率為12%～49%，高血壓病是AS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，高血壓增加頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的風(fēng)險(xiǎn)。血壓升高時(shí)血管內(nèi)湍流增加和剪切應(yīng)力增高可導(dǎo)致動(dòng)脈內(nèi)膜損傷，長(zhǎng)期反復(fù)作用形成粥樣硬化。另外血壓升高使脂質(zhì)在大中動(dòng)脈內(nèi)膜沉積而發(fā)生AS。

3. 3 血脂異常：SLE患者的血脂異常主要表現(xiàn)為TG、LDL-C升高和HDL-c降低 [14]。脂代謝異常與疾病活動(dòng)相關(guān)，并參與了疾病的發(fā)生發(fā)展，是SLE患者早發(fā)AS的一個(gè)危險(xiǎn)因素 [15]。LDL促進(jìn)泡沫細(xì)胞形成，生成Ox-LDL，它能迅速啟動(dòng)周圍細(xì)胞的炎癥反應(yīng)啟動(dòng)。HDL具有抗AS作用，參與血管壁膽固醇的清除，但SLE患者體內(nèi)的抗體與HDL結(jié)合可增強(qiáng)HDL的清除，引起血清HDL水平降低，從而引起TC水平增高；此外，SLE患者血清中存在高水平的促炎癥反應(yīng)的高密度脂蛋白，具有氧化損傷致AS的作用[16]。

3.4 腎臟病變：腎臟病理檢查發(fā)現(xiàn)大部分SLE患者可出現(xiàn)腎臟受累。SLE患者大量致病性免疫復(fù)合物沉積于腎小球基底膜，引起腎小球?yàn)V過屏障被破壞，影響了脂質(zhì)降解酶的活性，導(dǎo)致甘油三酯（TG）水平增高。此外腎臟受累后造成低蛋白血癥，故血漿膠體滲透壓下降，刺激肝細(xì)胞增加脂蛋白和載脂蛋白的合成，導(dǎo)致脂質(zhì)合成增多，如此形成惡性循環(huán)。狼瘡腎炎（LN）多伴發(fā)血脂異常，是LN患者發(fā)生心血管事件的危險(xiǎn)因素[13]，而且LN可引起水鈉儲(chǔ)留進(jìn)一步加劇高血壓病的形成，促進(jìn)AS的進(jìn)展。

3.5 SLE藥物治療對(duì)As的影響：SLE雖然不能根治，但合理治療后可以緩解和控制病情，患者需長(zhǎng)期服用免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素、生物制劑等藥物。環(huán)磷酰胺可以通過抗炎及免疫抑制作用，使SLE患者病情緩解，抑制AS的形成。SLE患者體內(nèi)雌激素水平較高，有抑制AS的形成的作用，而環(huán)磷酰胺的應(yīng)用可引起性腺功能損害，促進(jìn)AS的形成。糖皮質(zhì)激素具有明顯升高血脂、血糖、血壓的作用，而且可以促進(jìn)胰島素抵抗、向心性肥胖等。Salmon等[17]報(bào)告SLE患者長(zhǎng)期應(yīng)用激素治療導(dǎo)致血脂增高是早發(fā)AS的重要因素。激素累積量是發(fā)生心血管事件的危險(xiǎn)因素[18]，而且與血壓、TC水平升高密切相關(guān)；另外，TC是糖皮質(zhì)激素的前體， SLE患者應(yīng)用大劑量糖皮質(zhì)激素治療可使TC轉(zhuǎn)化減少，故血中濃度增加，進(jìn)一步加重血脂異常。甲氨蝶呤治療SLE可有效降低狼瘡活動(dòng)性，但甲氨蝶呤可導(dǎo)致血清Hcy水平的增高，進(jìn)而促進(jìn)AS [19]。

4 SLE易伴發(fā)AS的早期干預(yù)措施

AS是心血管疾病發(fā)生的病理基礎(chǔ)，其發(fā)展可導(dǎo)致惡性心血管事件的發(fā)生，故早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)具有重要臨床意義，所以近年來(lái)對(duì)自身免疫性疾病患者伴發(fā)心血管疾病的預(yù)防越來(lái)越引起重視。結(jié)合多種檢查能早期發(fā)現(xiàn)SLE患者AS的進(jìn)展情況，通過控制危險(xiǎn)因素， 對(duì)危險(xiǎn)因素達(dá)到靶目標(biāo)控制水平；同時(shí)個(gè)體化合理應(yīng)用激素治療，定期復(fù)查，以減緩AS的發(fā)展。

5 結(jié)論

綜上所述，以吸煙、高血壓病、高脂血癥為代表的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素和以高同型半胱氨酸、胰島素抵抗、炎癥反應(yīng)等為代表的新危險(xiǎn)因素共同促進(jìn)了SLE患者AS的發(fā)生、發(fā)展。SLE患者心血管事件的發(fā)生率和早期死亡率均增加，對(duì)SLE患者的預(yù)后存在很大威脅。臨床上我們應(yīng)重視SLE患者的AS進(jìn)展情況，積極進(jìn)行早期檢測(cè)、合理干預(yù)，從而改善預(yù)后，提高生活質(zhì)量。

參考文獻(xiàn)

[1] Ipolito A，Petri M.An update on mortality in systemic lupus erythematosus[J].Clin Exp Rheumatol，2008，26（5 Suppl 51）：S72- S79.

[2] Salmon JE， Roman MJ. Sub clinical atherosclerosis in rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus [J]. Am J Med，2008，121（10 Suppl1）： S3-S8.

[3] 陳韻岱. 系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并冠心病患者的臨床特點(diǎn)分析. 中華心血管病雜志. 2012. 40（5）.

[4] 董曉蓄. 系統(tǒng)性紅斑狼瘡與心血管疾病. 臨床薈萃. 2011. 26（19）.

[5] Thompson T， Sutton Tyrrell K， Wildman RP，et al. Progression

of carotid intimamedia thickness and plaque in women with systemic lupus erythematosus[ J]. Arthritis Rheum， 2008，58（3）：132-134

[6] Mikdashi J， Handwerger B， Langenberg P，etal. Baseline disease activity， hyper-lipidemia， and hypertension are predictive factors for ischemic stroke and stroke severity in systemic lupus erythematosus [J]. Stroke， 2007，38（2）： 281-285.

[7] Urowitz MB，Gladman DD， Ibanez ，etal. Accumulation of coronary artery disease risk factors over three years： data from an international inception cohort [J].Arthritis Rheum， 2008，59（2）：176-180.

[8] 李紅麗. 系統(tǒng)性紅斑狼瘡中疾病相關(guān)危險(xiǎn)因素與早發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系. 中華風(fēng)濕病學(xué)雜志. 2010. 14（7）.

[9] Sherer Y， Gerli R， Vaudo G，etal. Prevalence of anti-phospholipid and anti-oxidized low-density lipoprotein antibodies in rheumatoid arthritis[J]. Ann N Y Acad Sci， 2005，1051： 299-303.

[10]R.nnblom VP. The innate immune system in SLE： type I interferons and dendritic cells. Lupus. 2008 .

[11] 龐杰，. 系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并代謝綜合征的相關(guān)因素. 臨床薈萃. 2012. 27（21）.

[12]張抒揚(yáng). 系統(tǒng)性紅斑狼瘡與動(dòng)脈粥樣硬化. 中華心血管病雜志. 2008. 36（2）.

[13]葉冬青. 系統(tǒng)性紅斑狼瘡中動(dòng)脈粥樣硬化研究進(jìn)展. 中華風(fēng)濕病學(xué)雜志. 2007. 11（10）.

[14]龐杰，. 系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并代謝綜合征的相關(guān)因素. 臨床薈萃. 2012. 27（21）.

[15] 董曉蕾. 系統(tǒng)性紅斑狼瘡的免疫紊亂與動(dòng)脈粥樣硬化. 臨床薈萃. 2011. 26（9）.

[16]La Moniagnaq Caciapuoti F Buono R，etal. Insulin resistance an independent risk factor for atherosclerosis in rheumatoid arthritis[J].DiabVaseDisRes2007：4：130一135.

[17] 陳華，張文. 糖皮質(zhì)激素在系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療中的應(yīng)用[J]. 內(nèi)科理論與實(shí)踐， 2008，3（3）： 175-179.

[18] Fortin PR， Abrahamowicz M， Ferland D， etal Steroid-sparing effects of metho-trexate in systemic lupus erythematosus： a double-blind， randomized， placebo-controlled trial [J]. Arthritis Rheum，2008，59（12）： 1 796-804.

[19]高麗霞. 2011年風(fēng)濕免疫病主要臨床新進(jìn)展. 臨床薈萃. 2012. 27（6）.