劉振等

【摘要】目的：探討洛鉑聯(lián)合表柔比星、絲裂霉素治療肝癌的療效及安全性。方法 回顧性分析我院2009年4月至2013年6月55例采用肝動(dòng)脈化療栓塞治療肝癌患者，其中26例聯(lián)合應(yīng)用洛鉑+表柔比星+絲裂霉素，29例聯(lián)合應(yīng)用順鉑+表柔比星+絲裂霉素，通過(guò)比較治療后1周血常規(guī)、肝腎功能、心電圖變化，觀察有無(wú)惡心嘔吐、脫發(fā)、神經(jīng)感覺(jué)異常等不良反應(yīng)了解兩種方案毒副反應(yīng)差異，通過(guò)比較患者治療有效率及獲益率，探討兩組方案近期治療效果差異，通過(guò)比較兩組患者總生存時(shí)間了解兩種方案遠(yuǎn)期治療效果差異。結(jié)果 相對(duì)于順鉑方案組患者，洛鉑方案組患者術(shù)后消化道反應(yīng)及腎毒性發(fā)生率低（P<0.05），總生存時(shí)間延長(zhǎng)（P<0.05），但兩組患者治療后肝功能損害、心功能損害、骨髓抑制、外周神經(jīng)反應(yīng)差異、近期療效差異不明顯（P>0.05）。結(jié)論 在肝癌介入治療中洛鉑聯(lián)合表柔比星、絲裂霉素方案較順鉑聯(lián)合表柔比星、絲裂霉素方案毒副反應(yīng)更低，遠(yuǎn)期治療效果更佳。

【關(guān)鍵詞】洛鉑；順鉑；肝癌；介入治療

【中圖分類號(hào)】R722.12 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】B【文章編號(hào)】1004-4949（2014）04-0220-01

以手術(shù)為主的綜合治療是目前治療原發(fā)性肝癌的共識(shí)，但因其起病隱匿，就診時(shí)往往已為中晚期，手術(shù)切除困難。因原發(fā)性肝癌90%供血來(lái)自于肝動(dòng)脈，且腫瘤內(nèi)部缺乏正常血管結(jié)構(gòu)及枯否氏細(xì)胞，局部代謝功能失調(diào)有利于栓塞劑的沉積，經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization， TACE）成為了目前除手術(shù)切除外肝癌患者最常用治療方案[1]。2009年4月至2013年6月我院采用洛鉑聯(lián)合表柔比星、絲裂霉素經(jīng)TACE治療了26例中晚期肝癌患者，效果良好，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

回顧性分析我院2009年4月至2013年6月采用肝動(dòng)脈化療栓塞治療肝癌患者55例，肝癌診斷參考2001年原發(fā)性肝癌的臨床診斷與分期標(biāo)準(zhǔn)，介入治療指征參考2009年原發(fā)性肝癌診治專家共識(shí)[2]。其中26例聯(lián)合應(yīng)用洛鉑+表柔比星+絲裂霉素（洛鉑組），29例聯(lián)合應(yīng)用順鉑+表柔比星+絲裂霉素（順鉑組）。兩組患者在性別、年齡、肝功能狀態(tài)、甲胎蛋白水平、是否合并乙肝、Child-Pugh分級(jí)、腫瘤體積、腫瘤數(shù)目、血管癌栓、TNM分期等臨床資料方面均具有可比性（見(jiàn)表1-2，P>0.05）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：患者均具有可測(cè)量的病灶，無(wú)心功能障礙，無(wú)凝血功能障礙及碘過(guò)敏史，預(yù)計(jì)生成時(shí)間大于3個(gè)月。術(shù)前HGB≥8.0g/L，WBC≥4.0×109/L，PLT≥70×109/L，KPS評(píng)分≥70分，肝功能Child B級(jí)以上。

1.2 TACE治療方法

采用Seldinger法將導(dǎo)管置入肝固有動(dòng)脈，明確腫瘤的部位、大小、數(shù)目及供血?jiǎng)用}，若存在動(dòng)靜脈瘺，予明膠海綿顆粒和/或彈簧栓填堵瘺口，后超選擇插管至肝固有動(dòng)脈或肝右、左動(dòng)脈支給予灌注化療，先經(jīng)導(dǎo)管緩慢灌注部分化療藥物，再注入混有化療藥物的超液化碘油10-20 mL，后用明膠海綿顆粒堵塞腫瘤血管?；熕幬锇邈K（海南長(zhǎng)安制藥）30 mg/m2，順鉑（江蘇南京制藥）40 mg/m2，表柔比星（江蘇輝瑞制藥）50 mg/m2，絲裂霉素（浙江名正制藥）6 mg/m2。術(shù)后常規(guī)給予護(hù)胃、止吐、護(hù)肝、水化及對(duì)癥支持治療。每4-6周行TACE 1程。定期復(fù)查CT和/或MRI了解腫瘤進(jìn)展情況，若影像學(xué)檢查肝腫瘤病灶內(nèi)碘油沉積濃密，腫瘤組織壞死且無(wú)新病灶或無(wú)新進(jìn)展，則暫不行介入治療。

1.3 毒副反應(yīng)觀察

兩組患者TACE治療后不良反應(yīng)按照WHO抗癌藥急性與亞急性毒性表現(xiàn)及分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)觀察評(píng)價(jià)[3]。化療后觀察患者有無(wú)惡心嘔吐、脫發(fā)、神經(jīng)感覺(jué)異常等不良反應(yīng)，術(shù)后1周常規(guī)復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能、心電圖了解患者有無(wú)骨髓抑制、肝腎功能及心功能損害。

1.4療效評(píng)判

TACE近期療效評(píng)判參照WHO實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)施行[4]，即完全緩解（CR）：所有可測(cè)病灶完全消失，并維持至少4周以上；部分緩解（PR）：病灶最大兩垂直直徑之乘積減50%以上，或單徑可測(cè)病灶，單徑縮50 %以上，至少維持4周；穩(wěn)定病情（SD）：病灶最大兩垂直直徑之乘積增大<25%，或縮小<50%，或單徑可測(cè)病灶，單徑<25 %，或縮小<50 %，至少維持4周；病情進(jìn)展（PD）：至少一個(gè)病灶最大徑總和或單徑增25 %以上，或出現(xiàn)新病灶。臨床有效率=（CR+PR）/總例數(shù)*100 %。臨床獲益率=（CR+PR+SD）/總例數(shù)*100 %。

所有患者密切隨訪，定期復(fù)查血清AFP、肝臟B超、胸部X線檢查、CT和/或MRI檢查了解腫瘤進(jìn)展情況，并統(tǒng)計(jì)總生存時(shí)間。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS21.0統(tǒng)計(jì)軟件，組間計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料及等級(jí)資料比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)，兩組患者治療后總生存時(shí)間采用Kaplan-Meier分析，差異顯著性采用Log-rank分析，P <0.05作為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義界值。

2 結(jié)果

2.1 臨床癥狀變化

55例患者術(shù)前主要癥狀為肝區(qū)腹脹疼痛難忍，腹瀉低燒、乏力無(wú)食欲，介入治療后洛鉑組和順鉑組分別有21和23名患者臨床癥狀得到緩解或消失，分別有5和6名患者臨床癥狀無(wú)明顯改善。臨床療效改善率分別為80.76%和79.31%。

2.2 腫瘤相關(guān)標(biāo)志物治療效果

55例患者術(shù)前腫瘤相關(guān)標(biāo)志物檢測(cè)中，洛鉑組中甲胎蛋白（AFP）陽(yáng)性者（>20 ng/mL）16例，CA19-9陽(yáng)性者（>15 U/mL）10例，經(jīng)洛鉑+表柔比星+絲裂霉素聯(lián)合治療后，甲胎蛋白和CA19-9下降或恢復(fù)正常的分別為7例和4例，有效率分別為43.75 %和40 %。順鉑組中甲胎蛋白（AFP）陽(yáng)性者（>20 ng/mL）18例，CA19-9陽(yáng)性者（>15U/mL）11例，經(jīng)順鉑+表柔比星+絲裂霉素聯(lián)合治療后，甲胎蛋白和CA19-9下降或恢復(fù)正常的分別為7例和4例，有效率分別為38.89 %和36.37 %。

2.3 兩組患者化療后毒副反應(yīng)比較

為了解兩組患者TACE治療后毒副反應(yīng)差異，我們比較檢測(cè)了兩組患者治療后1周血常規(guī)、肝腎功能、心電圖變化，觀察無(wú)惡心嘔吐、脫發(fā)、神經(jīng)感覺(jué)異常等不良反應(yīng)發(fā)生。結(jié)果顯示，洛鉑組患者在消化道反應(yīng)及腎功能損害方面明顯優(yōu)于順鉑組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），而在骨髓抑制、肝功能損害、心功能損害、脫發(fā)、神經(jīng)感覺(jué)異常等方面差異不明顯（P>0.05）（見(jiàn)表4）。

2.4 兩組患者TACE治療后療效比較

為了解患者近期及遠(yuǎn)期治療效果，我們對(duì)所有患者進(jìn)行密切隨訪，定期復(fù)查相關(guān)生化檢查、胸部X線檢查、CT或MRI檢查了解腫瘤進(jìn)展情況，并統(tǒng)計(jì)總生存時(shí)間。結(jié)果顯示，洛鉑組患者治療后有效率及獲益率稍優(yōu)于順鉑組，但差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），但總生存時(shí)間優(yōu)于順鉑組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.043，見(jiàn)表5和圖1）。

3討論

原發(fā)性肝癌的治療是以手術(shù)為主的綜合治療，TACE在防治肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、治療中晚期肝癌中發(fā)揮著重要作用。因原發(fā)性肝癌存在多種耐藥機(jī)制，對(duì)絲裂霉素、絲裂霉素、阿霉素、順鉑等單一化療敏感率均不高，聯(lián)合化療方案是目前國(guó)內(nèi)外的主流選擇。順鉑聯(lián)合絲裂霉素、阿霉素是一種相對(duì)較理想肝癌TACE治療方案，但因肝癌的化療效果與藥物的濃度呈正相關(guān)，而順鉑胃腸道反應(yīng)、腎毒性較明顯，該方案的效果受到了濃度的限制。洛鉑、奧沙利鉑等第三代鉑類藥物的出現(xiàn)，在保留了鉑類抗腫瘤效果的同時(shí)，有效的降低了鉑類藥物的胃腸道反應(yīng)及腎毒性反應(yīng)等毒副作用，使患者對(duì)該藥物的耐藥力更好，并且與順鉑不存在交叉耐藥，成為肝癌介入治療方案的新選擇[5]，尤其是實(shí)踐中洛鉑有利于形成化療藥物油包水的特點(diǎn)，使其在肝癌TACE治療更佳具有優(yōu)勢(shì)，但目前國(guó)內(nèi)尚鮮有報(bào)道。

本文回顧性分析了我院26例聯(lián)合應(yīng)用洛鉑+絲裂霉素+表柔比星TACE治療肝癌患者臨床資料，結(jié)果顯示相對(duì)于聯(lián)合應(yīng)用順鉑+絲裂霉素+表柔比星其胃腸道反應(yīng)及腎毒性更低，充分說(shuō)明洛鉑在肝癌化療中毒副反應(yīng)亦低于順鉑，這結(jié)果與洛鉑在乳腺癌、肺癌、胃癌；化療過(guò)程中情況類似[6]。并且其總生存時(shí)間優(yōu)于后者，說(shuō)明洛鉑聯(lián)合治療方案有利于改善患者預(yù)后。結(jié)合近期在洛鉑在肝癌細(xì)胞中的研究，這可能與洛鉑能上調(diào)P53、 P21、 P27，下調(diào) cyclin B，CDK1，CDC25C[12]，調(diào)控細(xì)胞周期、誘導(dǎo)細(xì)胞調(diào)亡、抗耐藥性優(yōu)于順鉑有關(guān)。同時(shí)，我們也觀察到洛鉑組患者治療后近期療效中有效率及獲益率均稍優(yōu)于順鉑組，但差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮與本研究樣本量較小有關(guān)，仍待進(jìn)一步觀察考證。

因此，結(jié)合本研究觀察結(jié)果，聯(lián)合應(yīng)用洛鉑+絲裂霉素+表柔比星TACE治療中晚期肝癌毒副反應(yīng)小，療效優(yōu)良，是一種較理想的TACE方案。對(duì)該方案的進(jìn)一步推廣、探索和改進(jìn)將有利于進(jìn)一步提高肝癌綜合治療效果，造福廣大肝癌患者。

參考文獻(xiàn)

[1] Wang ZG， Zhang GF， Wu JC， et al. Different Faces of Hepatocellular Carcinoma as a Health Threat in 21st Century[J]. Hepat Mon. 2013， 13（2）： e9308.

[2] 胡道予. 中晚期肝癌的介入治療[J]. 臨床外科雜志， 2008， 16（9）： 581-582.

[3] 楊秉輝. 原發(fā)性肝癌的臨床診斷與分期標(biāo)準(zhǔn)[J]. 中華肝臟病雜志， 2001， 9（6）： 324-324.

[4] Boulin M， Guiu S， Chauffert B， et al. Screening of anticancer drugs for chemoembolization of hepatocellular carcinoma[J]. Anticancer Drugs， 2011， 22（8）： 741-748.

[5] 陸驪工， 胡寶山， 李勇， 等. 中晚期原發(fā)性肝癌合并癥的介入治療研究[J]. 介入放射學(xué)雜志， 2008， 17（7）： 514-517.

[6] 楊柳青， 秦叔逵， 等. 第3代鉑類藥物洛鉑的研究新進(jìn)展[J]. 臨床腫瘤學(xué)雜志， 2009， 14（12）： 1134-1138.