安 萍，劉小慧

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬安貞醫(yī)院，北京100029)

心房顫動(dòng)(房顫)是臨床常見的心律失常，可明顯增加患者腦卒中和心力衰竭的發(fā)病率。近年越來越多的證據(jù)表明，炎癥反應(yīng)在房顫的發(fā)生與進(jìn)展過程中起重要作用[1－3]。目前已有研究證實(shí)效應(yīng)性 T細(xì)胞在多種炎癥反應(yīng)中起重要調(diào)節(jié)作用[4－5]，但效應(yīng)性T細(xì)胞在房顫中的作用在國內(nèi)外鮮有報(bào)道。近期研究顯示，Th1/Th2失衡與動(dòng)脈粥樣斑塊形成及穩(wěn)定性、高血壓病所致靶器官損害有關(guān)，由此推測Th1/Th2失衡也可能影響心房炎癥反應(yīng)及結(jié)構(gòu)重塑，從而促進(jìn)房顫的發(fā)生及發(fā)展[3－4]。但目前房顫患者Th1/Th2平衡的變化仍不明確，本研究探討了孤立性房顫與效應(yīng)T細(xì)胞活性變化的相關(guān)性，以進(jìn)一步認(rèn)識(shí)房顫發(fā)生的可能機(jī)制。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2012年4月—2012年9月在安貞醫(yī)院心內(nèi)科住院的孤立性房顫患者40例，患者均有心電圖或動(dòng)態(tài)心電圖明確記錄房顫發(fā)作，入院前房顫持續(xù)時(shí)間≥7 d為持續(xù)性房顫，不足7 d為陣發(fā)性房顫。排除具有高血壓病、高血脂癥、冠心病、心肌炎、心肌病、心包炎、瓣膜性心臟病、心力衰竭、睡眠呼吸暫停綜合征等易導(dǎo)致心律失常的疾病者，患有自身免疫性疾病或風(fēng)濕性疾病者，合并肝腎功能不全者，高熱以及3個(gè)月內(nèi)曾發(fā)生心臟或其他部位炎癥者，應(yīng)用炎癥抑制藥物如非甾體類抗炎藥、類固醇藥物者，患有惡性腫瘤或妊娠期者。其中陣發(fā)性房顫25例(PAF組)，男17例，女8例，年齡(53±8)歲;持續(xù)性房顫15例(CAF組)，男11例，女4例，年齡(57±6)歲。另選擇同期在我院進(jìn)行體檢的與患者年齡、性別匹配的健康體檢者20例作為對照組，其中男12例，女8例，年齡(51±10)歲。

1.2 方法 患者在入院24 h內(nèi)空腹?fàn)顟B(tài)下經(jīng)肘靜脈抽血裝入含有肝素鈉的抗凝管中，采血后30～60 min內(nèi)4℃條件下離心5 min(3000 r/min)，將上層分離血漿分裝至消毒EP管后保存于－80℃冰箱，后期用 ELISA法檢測細(xì)胞因子水平。下層細(xì)胞用于分離外周血單核細(xì)胞，然后進(jìn)行標(biāo)記、孵育，流式細(xì)胞儀檢測TH1和TH2細(xì)胞。對照組檢測方法同房顫組。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 12.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件包處理，數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間均數(shù)比較采用One Way Anova方差分析，兩兩比較采用LSD檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組Th1、Th2細(xì)胞比例比較 PAF組、CAF組Th1細(xì)胞比例明顯高于對照組(P均＜0.01)，PAF組和CAF組間比較無顯著性差異(P＞0.05);而Th2細(xì)胞比例 3組間比較均無顯著性差異(P均＞0.05)。見表1。

表1 各組Th1、Th2細(xì)胞比例比較(±s，%)

表1 各組Th1、Th2細(xì)胞比例比較(±s，%)

注:①與對照組比較，P ＜0.01。

組別 Th1/CD4+T細(xì)胞 Th2/CD4+T 細(xì)胞對照組5.98 ±3.981.02±0.53 PAF 組 21.4 ±8.25① 1.75 ±1.57 CAF 組 19.9 ±8.38①1.42±0.98

2.2 3組血漿IFN－γ、IL－4水平比較 PAF組和CAF組IFN－γ水平顯著高于對照組(P均＜0.01);而PAF組和CAF組間比較無顯著性差異;3組間IL－4水平比較無顯著性差異(P均＞0.05)。見表2。

表23 組IFN－γ、IL－4水平比較(±s，ng/L)

表23 組IFN－γ、IL－4水平比較(±s，ng/L)

注:①與對照組比較，P ＜0.01。

組別 IFN－γIL－4對照組5.25 ±0.915.06 ±3.22PAF 組 7.23 ±1.36① 6.80 ±6.22CAF 組 6.64 ±0.65①6.30 ±4.58

3 討論

房顫是臨床常見的心律失常之一，它可以引起心功能不全、心肌病、血栓和栓塞事件的發(fā)生，嚴(yán)重威脅著人們的生命健康。近幾年來，房顫的治療已經(jīng)取得了長足的進(jìn)步，但房顫的發(fā)病機(jī)制仍未明確，并成為當(dāng)前研究的熱點(diǎn)。

流行病學(xué)、臨床以及基礎(chǔ)研究均提示炎癥參與了房顫的發(fā)生、發(fā)展與復(fù)發(fā)[1－2]。炎癥反應(yīng)參與清除凋亡細(xì)胞，導(dǎo)致一氧化氮生成減少，促進(jìn)心房肌細(xì)胞壞死、間質(zhì)纖維化，電傳導(dǎo)不均一，引起局部傳導(dǎo)阻滯或折返，影響心肌細(xì)胞間信號(hào)的傳導(dǎo)，最終導(dǎo)致解剖重構(gòu)電生理重構(gòu)，以及房顫的持續(xù)發(fā)生。效應(yīng)性T細(xì)胞能夠調(diào)節(jié)多種炎癥反應(yīng)，它分為Th1和Th2等亞群，Th1細(xì)胞主要表達(dá)IFN－γ、IL－2、IL－6、IL－12及 TNF－α等，可激活巨噬細(xì)胞并促進(jìn)調(diào)理素和補(bǔ)體的產(chǎn)生，從而主要在細(xì)胞免疫中發(fā)揮重要作用。Th2細(xì)胞主要分泌IL－4、IL－5、IL－10及IL－13等特征性因子，主要在體液免疫中發(fā)揮作用。Th1細(xì)胞所分泌的IFN－γ可刺激自身增殖，形成自分泌環(huán)，Th2也可通過IL－4刺激自身增殖。二者通過分泌不同的細(xì)胞因子相互調(diào)節(jié)，Th1細(xì)胞分泌的IFN－γ可抑制Th2細(xì)胞分化，反之Th2細(xì)胞分泌的IL－4及IL－10可抑制Th1細(xì)胞分化。Th1及Th2細(xì)胞在免疫網(wǎng)絡(luò)中發(fā)揮不同的生物學(xué)功能，一旦兩者之間的平衡被破壞，就可能出現(xiàn)病理狀態(tài)。

目前研究認(rèn)為，動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓病所致靶器官損害及心肌重塑過程均與Th1/Th2失衡有關(guān)，Th1/Th2失衡可導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定[3]。在高血壓病方面，血管緊張素Ⅱ水平較高的ApoE－/－高血壓小鼠粥樣斑塊更不穩(wěn)定，纖維帽更薄，脂質(zhì)核心更大，有更多巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞浸潤，脾臟細(xì)胞流式分析顯示Th1細(xì)胞優(yōu)勢明顯，提示血管緊張素Ⅱ?qū)е掳邏K不穩(wěn)定的機(jī)制也與Th1/Th2失衡有關(guān)[4]。而在高血壓所致的心臟ECM重塑的過程中，刺激Th1細(xì)胞增殖可降低心室順應(yīng)性及心排血量，Th1/Th2平衡可能通過影響膠原蛋白合成、降解及交聯(lián)調(diào)控心臟ECM組成，從而影響心臟重塑過程及心室舒張功能[5]。在房顫方面，目前國內(nèi)外證實(shí)Th1/Th2失衡與之相關(guān)的直接證據(jù)很少，但Th分泌的細(xì)胞因子如IL－2、IL－4、IL－6、TNF－α等均可影響房顫的發(fā)生發(fā)展過程。其中Th1分泌的IL－2、IFN－γ水平與冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(CABG)術(shù)后房顫的發(fā)生相關(guān)[6]，低IL－2水平是成功電轉(zhuǎn)復(fù)的預(yù)測因素[7]。房顫患者IL－6水平較無房顫者高[8]，IL－6啟動(dòng)子基因多態(tài)性與術(shù)后房顫發(fā)生相關(guān)[9]，并且是電轉(zhuǎn)復(fù)成功的預(yù)測因素[10]。Th2分泌的IL－10水平也與CABG術(shù)后房顫發(fā)生相關(guān)，且其基因多態(tài)性與孤立性房顫的發(fā)生相關(guān)[9]。由Th1/Th2失衡可加重高血壓所致左室結(jié)構(gòu)重塑推測，Th1/Th2失衡可能通過影響心房膠原蛋白合成、降解及交聯(lián)過程，造成心房結(jié)構(gòu)重塑[5]，而心房結(jié)構(gòu)重塑是房顫發(fā)生及進(jìn)展中重要組成部分，故Th1/Th2失衡可能通過影響多種炎癥因子，造成細(xì)胞凋亡及電傳導(dǎo)不均一，最終影響房顫的發(fā)生及發(fā)展。

本研究發(fā)現(xiàn)房顫患者的TH1細(xì)胞比例較對照組明顯增加，Th2細(xì)胞比例無變化，血漿中IFN－γ水平顯著升高，而IL－4水平無明顯變化，IFN－γ與IL－4比值增大，表現(xiàn)為Th1型免疫反應(yīng)亢進(jìn)和Th1/Th2失衡，而陣發(fā)房顫和持續(xù)房顫相比無明顯差異。由此進(jìn)一步證實(shí)了筆者先前的推測，效應(yīng)T細(xì)胞的失衡在某種程度上可能參與了房顫的發(fā)生發(fā)展，從而也進(jìn)一步支持了房顫與炎癥的關(guān)系，為臨床上房顫患者炎癥的干預(yù)性治療提供了理論基礎(chǔ)，今后，隨著房顫發(fā)病機(jī)制研究的進(jìn)一步深入，可能會(huì)給當(dāng)前捉襟見肘的房顫藥物治療帶來新的曙光。本研究雖然證實(shí)了效應(yīng)性T細(xì)胞可能與房顫的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)，但由于本研究經(jīng)費(fèi)有限，樣本量較小，研究結(jié)果存在一定的局限性，本研究中陣發(fā)房顫和持續(xù)房顫相比無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可能也與樣本量較小有關(guān)，有待于今后進(jìn)一步深入研究。

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